Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE
Để tổng hợp được các hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone từ các anilin thế, quá trình tổng hợp các sydnone các giai đoạn như sau:
- Tổng hợp các hợp chất 3-arylglycine từ các anilin thế và ethyl cloroacetat. - Tiến hành phản ứng nitroso hóa các hợp chất 3-arylglycine bằng natri nitrit trong môi trường acid để thu được các N-arylnitrosoglycine.
- Tiến hành tổng hợp các 3-arylsydnone từ các N-arylnitrosoglycine và anhydrid acetic ở nhiệt độ phòng.
- Tiến hành phản ứng acetyl hóa các 3-arylsydnone theo 2 phương pháp: (a) bằng acid acetic khan với xúc tác P2O5, trong dung môi benzen khan ở nhiệt độ cao 80–82C để thu được các hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone; (b) bằng anhydrid acetic với xúc tác acid pecloric HClO4 57%, ở nhiệt độ thấp, từ –5C đến –10C.
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-arylglycine thế (2a-i)
Để tổng hợp các hợp chất arylglycine chúng tơi đã tiến hành phản ứng N-alkyl hóa nhóm amin của các anilin thế 1a-i bằng ethyl cloroacetat hoặc ethyl bromoacetat với sự có mặt của xúc tác natri acetat khan trong dung môi ethanol tuyệt đối. Nhiệt độ của phản ứng được duy trì ở nhiệt độ sơi của dung môi ethanol, phản ứng được đun sôi hồi lưu kết hợp với khuấy trong thời gian 6–20 giờ tùy theo từng hợp chất. Khi đó, các hợp chất ethyl ester của N-arylglycine được tạo thành, và được thuỷ phân tiếp theo
đến pH 5–6 để thu được các N-arylglycine (2a-i).
Đối với phản ứng N-alkyl hóa anilin để tạo thành ethyl ester của N-arylglycine
2’a-i thì ta cần lưu ý là phản ứng phải thực hiện trong điều kiện các chất tham gia phản
ứng phải khan, nếu không hiệu suất phản ứng sẽ thấp hoặc không thu được sản phẩm. Đây là phản ứng kiểu SN2 của dẫn xuất halogen. Tỷ lệ các chất phản ứng anilin và ethyl cloroacetat được sử dụng là đẳng mol; lượng chất xúc tác natri acetat được lấy bằng hoặc dư hơn so với các chất phản ứng, từ 10–20%mol. Thời gian phản ứng thùy thuộc vào cấu tạo thành của anilin thế (vào bản chất nhóm thế trong vịng thơm benzen của anilin), thường là từ 6–20 giờ. Với các anilin thế có nhóm hút điện tử như 4- cloroanilin; 3,4-dicloroanilin; 3,5-dicloroanilin và 4-fluoroanilin thì thời gian đun sơi phản ứng phải kéo dài hơn so với các anilin có các nhóm thế đẩy điện tử như 4- methylanilin; 4-ethoxyanilin. Điều này hoàn toàn dễ hiểu vì sự có mặt của các nhóm thế hút electron đã làm giảm tính nucleophil của nguyên tử nitrogen ở các anilin thế này, và do đó làm phản ứng thế nucleophil SN2 trở nên khó khăn hơn. Sau khi kết thúc việc đun sôi hồi lưu, phản ứng được làm nguội đến nhiệt độ phòng hoặc để qua đêm, sau đó được rót vào nước đá để hịa tan xúc tác và để kết tủa sản phẩm ethyl ester của
N-arylglycine, lọc, rửa sạch kết tủa bằng nước lạnh. Hầu hết các ethyl ester của N-
arylglycine thu được đều là những chất rắn có màu xám trắng hoặc vàng nâu. Thời gian phản ứng tổng hợp các ethyl ester của N-arylglycine được dẫn ra trong Bảng 3.1.1.a.
Quá trình thủy phân các ethyl ester của N-arylglycine của các anilin thế được
tiến hành trong mơi trường kiềm lỗng, với lượng kiềm được lấy dư hơn một chút so với lượng anilin khoảng 20%mol. Thời gian thủy phân các hợp chất ethyl ester của N- arylglycine khoảng 3–6 giờ tùy theo từng hợp chất, ở nhiệt độ sôi của dung dịch kiềm. Sau khi thủy phân chúng tơi acid hóa bằng HCl thì thu được các hợp chất N-
arylglycine thế (2a-i). Điều cần lưu ý là chỉ được acid hóa đến pH = 5–6. Các hợp chất
N-arylglycine chúng tôi tổng hợp được đều ở dạng rắn tinh thể, có màu và thường được
hợp và các dữ kiện vật lí của các N-arylglycine thế được dẫn ra trong Bảng 3.2. Do các hợp chất glycine đều đã được biết, nên chúng tôi chỉ ghi phổ IR để xác nhận rằng phản ứng chuyển hoá từ anilin tương ứng với acid cloroacetic hoặc ethyl cloroacetat đã xảy ra. Chẳng hạn, trong phổ IR của hợp chất 2c (R=4-Me), xuất hiện các băng sóng hấp
thụ đặc trưng của nhóm amoni (của amino acid) ở 3019 cm–1, nhóm carbonyl ở 1678 cm–1 (ion carboxylat).
Bảng 3.1.1.a Thời gian phản ứng tổng hợp ethyl ester và thuỷ phân thành các N- arylglycine 2a-i
Kí hiệu R Thời gian phản ứng N- alkyl hoá (giờ)
Thời gian phản ứng thuỷ phân ethyl ester (giờ)
2a H 8 4 2b 4-F 8 4 2c 4-Me 6 3 2d 4-Cl 10 3 2e 4-OEt 8 4 2f 4-COOH 12 4 2g 3,4-diCl 10 4 2h 3,5-diCl 12 4 2i 2-Me-5-Cl 12 4
Kết quả chúng tôi đã tổng hợp được 9 hợp chất arylglycine, các chất này đều là những chất rắn kết tinh có màu từ trắng, xám xanh đến nâu đỏ, ít tan trong nước lạnh, tan tốt trong ethanol, aceton, dicloromethan và được kết tinh lại bằng ethanol 96% (Bảng 3.1.1.b).
Bảng 3.1.1.b Kết quả tổng hợp và các tính chất vật lí của các hợp chất N- arylglycine (2a-i)
Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đnc (C)
2a H Trắng xanh 69 83–85 2b 4-F Xám 70 147–148 2c 4-Me Xám trắng 80 115–116 2d 4-Cl Trắng 60 100–102 2e 4-OEt Nâu xám 84 162–163 2f 4-COOH Trắng 65 288–290 2g 3,4-diCl Nâu 67 87–89 2h 3,5-diCl Trắng hồng 46 154–155 2i 2-Me-5-Cl Xám trắng 72 139–141
Hình 3.1.1 Phổ IR của các hợp chất N-(4-phenyl)glycine (2c).
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-arylglycine (3a-i)
Ở phản ứng này, các hợp chất N-nitroso-N-arylglycine (3a-i) được tạo thành từ
phản ứng nitroso hoá của các hợp chất N-arylglycine thế bằng natri nitrit/HCl, phản
ứng được thực hiện ở nhiệt độ từ 0–5C. Sau khi nhỏ hết natri nitrit và được khuấy tiếp trong vòng 2–3 giờ ở nhiệt độ 0–5C, acid HCl, đã được làm lạnh trước, được nhỏ giọt vào hoá học phản ứng để chuyển pH của hoá học về pH = 4, thu được dung dịch trong suốt và phần nhựa đen, loại bỏ phần nhựa đen và acid hoá tiếp để thu được hợp chất nitroso. Sản phẩm nitroso 3a-i rất kém bền bởi nhiệt và dễ bị phân huỷ trong môi trường acid, do vậy, sau khi lọc lấy phần kết tủa thì phải rửa sạch bằng nước lạnh đến mơi trường trung tính (để loại hết vết acid) và sản phẩm thu được không được sấy.
Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất N-nitroso-N-arylglycine thế được đưa ra trong Bảng 3.1.2. Phổ của một đại diện, hợp chất 3c, được dẫn ra trong Hình 3.2. Trong phổ IR của hợp chất này ta thấy rõ ràng các hấp thụ đặc trưng cho acid
carboxylic, như OH ở vùng rộng từ 3300–2500 cm–1 (dimer), C=O acid ở 1728 cm–1. Nhóm nitroso được đặc trưng bởi hấp thụ ở 1445 cm–1.
Bảng 3.1.2 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất N-nitroso-N- arylglycine (3a-i) Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đnc(C) 3a H Trắng 65 102–103 3b 4-F Trắng hồng 51 108–110 3c 4-Me Trắng 67 103–104 3d 4-Cl Vàng 71 121–122 3e 4-OEt Vàng trắng 40 118–119 3f 4-COOH Vàng nhạt 70 208–210 3g 3,4-diCl Vàng nâu 62 111–112 3h 3,5-diCl Vàng 59 145–146 3i 2-Me-5-Cl Xám trắng 72 136–138
Hình 3.1.2 Phổ IR của các hợp chất N-nitroso-N-(4-methylphenyl)glycine (3c).
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone (4a-i)
Ở phản ứng này thì các 3-arylsydnone 4a-i thế được tổng hợp bằng phản ứng đóng vịng loại nước từ các hợp chất nitroso 3a-i trong sự có mặt của (CH3CO)2O như là phương tiện hút nước. Muốn thực hiện đóng vịng có hiệu quả tốt thì hợp chất nitroso và các dụng cụ thực hiện phản ứng phải khô để tránh anhydrid acetic bị phân huỷ thành acid acetic. Khi hịa hợp chất nitroso vào anhydrid acetic thì phản ứng có sự toả nhiệt và tạo thành dung dịch trong suốt. Lưu ý khi hồ tan thì các hợp chất nitroso phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phịng, trừ một số hợp chất nitroso có nhóm thế hút điện tử thì phải tăng nhiệt phản ứng từ từ thì thu được dung dịch trong suốt và nhiệt độ ở đây là khoảng 50C, nếu mà chúng ta đun hỗn hợp sơi thì sản phẩm sẽ bị phân huỷ và chuyển thành dạng dầu đen. Sau khi hỗn hợp phản ứng trong suốt thì đậy kín lại và để yên ở nhiệt độ phòng trong thời gian từ 18–24 giờ.
Tỷ lệ mol các hợp chất nitroso và anhydrid acetic được sử dụng là 1: 4,5. Nếu chúng ta cho quá dư anhydrid acetic thì khi đổ sản phẩm vào cốc nước đá, lúc đó khơng thu được dạng kết tủa như tài liệu mà là dạng nhão, lúc này phải cho thêm nước lạnh nhiều lần và đánh mạnh dạng nhão đó để loại hết mơi trường acid thì sẽ thu được kết tủa. Các sydnone thế 4a-i mà chúng tôi tổng hợp được đều ở dạng chất rắn tinh thể, có màu trắng, vàng và cam và thường được kết tinh lại bằng ethanol 96%. nhiệt độ nóng chảy của các sydnone thế đều cao hơn các hợp chất nitroso thế. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của 3-arylsydnone thế được đưa ra trong Bảng 3.1.3.
Bảng 3.1.3 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất 4a-i Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất
(%) Đnc(C) 4a H Vàng 60 136–137 4b 4-F Trắng 72 161–162 4c 4-Me Vàng nhạt 80 143–144 4d 4-Cl Vàng 87 114–116 4e 4-OEt Cam 85 129–130 4f 4-COOH Vàng nhạt 81 255–256 4g 3,4-diCl Nâu đỏ 57 122–124 4h 3,5-diCl Vàng 74 156–158 4i 2-Me-5-Cl Vàng nhạt 66 155-156
Hình 3.1.3 Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c).
3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone thế (5a-i)
3.1.4.1 Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone
Các hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone được tổng hợp bằng phản ứng acetyl hoá của hợp chất sydnone thế. Tùy theo từng sydnone thế có thể dùng “phương pháp nóng” hoặc “phương pháp lạnh”, cụ thể như sau:
a. “Phương pháp nóng” (Phương pháp A): Hịa tan P2O5 trong benzen. Sau đó hòa tan sydnone thế rồi đun hồi lưu và nhỏ từ từ acid acetic khan và tiếp tục đun hồi lưu trong 5 giờ. Tỉ lệ mol của các chất phản ứng như sau: P2O5 : sydnone thế : acid
acetic = 4:1:4. Trong q trình thí nghiệm có thể xuất hiện nhiều cặn cháy dưới đáy bình, dung dịch benzen có màu vàng trong. Lọc lấy dung dịch benzen còn phần cặn
cho chiết bằng etanol tuyệt đối. Dung dịch được đuổi dung mơi sau đó kết tinh lại trong cồn 96 để thu sản phẩm.
Bảng 3.1.4 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất 5a-i Kí hiệu R Đnc (C) Phương pháp tổng hợp Hiệu suất (%) Màu sắc A B 5a H 143–145 + 46 Xám trắng 5b 4-F 96 + 54 Vàng nhạt 5c 4-Me 119-121 + 47 Vàng nhạt 5d 4-Cl 129-131 + 41 Vàng 5e 4-OEt 122–123 + 58 Vàng nhạt 5f 4-COOH 275–276 + 51 Xám trắng 5g 3,4-diCl 122–124 + 53 Nâu 5h 3,5-diCl 168–170 + 51 Vàng sẫm 5i 2-Me-5-Cl 176 + 53 Vàng
b. “Phương pháp lạnh” (Phương pháp B): Cho vào bình cầu sydnone thế và anhydrid acetic dược làm lạnh sâu (–10C) trên máy khuấy từ không nhiệt. Sau đó nhỏ từ từ hỗn hợp gồm HClO4 57% và anhydrid acetic đã được làm lạnh 00C vào hỗn hợp trên. Khuấy hỗn hợp vừa thu được trong 1–4 giờ ở –5C rồi nâng nhiệt độ phản ứng lên
12C, 30 phút sau đó nâng lên nhiệt độ 25–30C và khuấy 2-3 giờ để thu được dung dịch trong suốt. Dung dịch thu được đem khuấy trong 100 g đá để thu sản phẩm rắn.
Độ tinh khiết của các sản phẩm này đều được xác nhận bằng sắc ký bản mỏng, với hệ dung mơi toluen: ethyl acetat = 1:2 (về thể tích). Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của 4-acetyl-3-arylsydnone thế được đưa ra trong Bảng 3.1.4
3.1.4.2. Dữ kiện phổ của 4-acetyl-3-arylsydnone thế
Cấu trúc của các sản phẩm 4-acetyl-3-arylsydnone thế 5a-i được xác nhận bằng cách ghi phổ IR, vì các hợp chất này đã được biết từ tài liệu tham khảo. Trong phổ IR của 4-acetyl-3-arylsydnone, xuất hiện các băng sóng hấp thụ mạnh đặc trưng cho nhân sydnone, tương tự như ở các hợp chất 3-arylsydnone nằm trong vùng 1792–1668 cm–1, thuộc về dao động hóa trị của nhóm carbonyl–lacton, đồng thời trong phổ của chúng khơng thấy băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C–H (sydnone) ở vùng 3182–3099 cm–1 như đã thấy trong phổ IR của 3-arylsydnone 4a-i
tương ứng. Các dữ kiện này chứng tỏ rằng phản ứng acetyl hóa, khi sử dụng hai phương pháp A và B như đã mô tả ở phần 3.1.4.1, của các hợp chất 3-arylsydnone đã xảy ra. Điều này được xác nhận bởi băng sóng hấp thụ mạnh ở vùng 1680–1614 cm–1, đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm acetyl, sự chuyển dịch về số sóng thấp hơn so với vị trí hấp thụ của nhóm acetyl thơng thường (1720 cm–1) là do sự liên hợp của nhóm acetyl với hệ liên hợp của vịng sydnone. Ngồi ra, trong phổ IR cịn có mặt
của các hấp thụ đặc trưng khác cho các nhóm chức có mặt trong phổ, như liên kết C=C thơm,…(Bảng 3.1.4.2).
Bảng 3.1.4.2 Các băng sóng hấp thụ trong phổ IR của các hợp chất 4-acetyl-3- arylsydnone thế (5a-i)
Kí
hiệu R νC=Osyd νC=Oacetyl νC=C thơm
5a H 1665 1801 1500, 1413 5b 4-F 1793 1672 1527, 1490, 1470 5c 4-Me 1792 1667 1523, 1490, 1470 5d 4-Cl 1788 1659 1529, 1490, 1470 5e 4-OEt 1797 1662 1603, 1508, 1490, 1470 5f 4-COOH 1751 1751 1548, 1490, 1480 5g 3,4-diClo 1769 1680 1528, 1490, 1470 5h 3,5-diCl 1775 1738 1600, 1587, 1530, 1471 5i 2-Me-5-Cl 1747 1747 1531, 1500, 1480
Hình 3.1.4.2 Phổ IR của hợp chất 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone(5c).
3.2. VỀ TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT
Các alkyl hoặc acyl isothiocyanat được tổng hợp bằng bằng phản ứng của alkyl halide hoặc axyl cloride tương ứng với KSCN hoặc muối thiocyanat của kim loại nặng. Phản ứng xảy ra trong điều kiện phản ứng êm dịu và đạt hiệu suất cao.
Dựa trên cơ sở đó, trong luận văn này, để tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl isothiocyanat chúng tôi đã tiến hành phản ứng chuyển hoá dẫn xuất tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide với muối chì thiocyanat trong dung môi toluen khan. Phản ứng chạy theo cơ chế phản ứng thế nucleophin lưỡng phân tử (SN2). Phản ứng tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat tiến hành tương
đối dễ dàng, hiệu suất phản ứng từ khoảng 80%. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng điểm chảy và ghi phổ hồng ngoại.
Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat
Trong phổ hồng ngoại của hợp chất này xuất hiện băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hố trị của nhóm C=O (ester) ở 1747 cm–1, đồng thời băng sóng hấp thụ ở vùng 1240 cm–1 và 1038 cm–1 đặc trưng cho dao động hoá trị đối xứng và bất đối xứng của liên kết C–O–C (ester). Băng sóng hấp thụ mạnh và rộng xuất hiện ở 2079 cm–1 đặc trưng cho dao động hoá trị đối xứng của nhóm liên kết N=C=S. Băng sóng hấp thụ của dao động hố trị bất đối xứng của nhóm N=C=S ở 987 cm–1 có cường độ trung bình. Băng sóng hấp thụ ở 1381 cm–1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=S (xem Hình 3.2). Các số liệu phổ IR chứng minh hợp chất tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl isothiocyanat đã tạo thành.
3.3. VỀ TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID
Hợp chất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid được tổng hợp từ tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat và hydrazin hiđrat trong dung môi dioxan khan. Phản ứng được tiến hành trong sự khuấy trộn đều ở nhiệt độ từ 5–10ºC.