1.2. Giới thiệu về các vinca-alkaloid và một số nghiên cứu biến đổi cấu trúc
1.2.2. Một số nghiên cứu biến đổi cấu trúc các vinca-alkaloid
Kể từ khi khám phá ra tính chất chống ung thư của các vinca-alkaloid vinblastine 74 và vincristine 75, nhiều nghiên cứu biến đổi cấu trúc đã được tiến hành trên hai vinca-alkaloid tự nhiên này nhằm mục đích nghiên cứu các tính chất hóa học cùng như nâng cao dược tính của chúng để cho ra đời các loại thuốc mới có hiệu quả lâm sàng cao hơn. Tuy nhiên, cấu trúc phức tạp của các vinca-alkaloid đặt ra nhiều thách thức trong các tổng hợp biến đổi cấu trúc này. Dưới đây chúng ta sẽ xem xét một số biến đổi hóa học trên những cấu trúc này với các đặc tính hóa học thú vị và có tác động sinh học quan trọng.
Nhớm 17-O-acetyl của vinblastine được thủy phân chọn lọc bởi Thimmaiah và cộng sự [90] sử dụng dung dịch đệm phosphat trong methanol, thu được 17- desacetylvinblastine 79 với hiệu suất 95% (hình 1.37). Hợp chất 79 có thể được coi là chất chuyển hóa hoạt động của vinblastine [13] với hoạt tính cơ bản cao hơn so với tiền chất vinblastine.
Hình 1.37. Thủy phân desacetyl hóa chọn lọc vinblastine 74 bởi Thimmaiah và
cộng sự
Khử hóa chọn lọc nhóm 4’-hydroxy của vinblastine được tiến hành bởi Laffite và cộng sự. 4’-desoxyvinblastine 80 đã thu được từ phản ứng của chất đầu vinblastine
74 với antimon (V) pentaflourid và hydro fluorid tại -40 oC trong 25 phút (hình 1.38)
với hiệu suất 63%.[53]
Hình 1.38. Khứ hóa chọn lọc vinblastine
Sự nitrate hóa vinblastine 74 được khảo sát bởi Szántay và cộng sự [8]. Vinblastine 74 được cho phản ứng với acid nitric trong dung dịch acid
acetic/chloroform tại -20oC và đã phân lập được các sản phẩm (hình 1.39): 12- nitrovinblastine 81 với hiệu suất 49% và một dẫn xuất 9’,12-dinitrovinblastine 82 với hiệu suất 9% [97]. Sau khi khử hóa những dẫn xuất nitro tương ứng, một số aminovinblastine thu được có những đặc tính chống ung thư quan trọng đối với các tế bào ung thư phổi, ung thư vú và ung thư bạch cầu.
Hình 1.39. Sự nitrate hóa vinblastine bởi Szántay và cộng sự
Các dẫn xuất spiro-oxazolidinedion thế của vincristine (hình 1.40) [và các dẫn xuất tương tự của vinblastine 84] được tổng hợp từ khung cơ bản 17-deacetoxy tương ứng [73]. Bước chìa khóa của quy trình phản ứng là phản ứng của dimer 83 với các isocyanat. Những hợp chất tổng hợp được có độc tính tế bào cao và có hoạt tính lên các tế bào ung thư bạch cầu.
Hình 1.40. Các alkaloid dimer spiro thế
Thimmaiah và cộng sự đã xử lý vincristine 75 cùng acid sulfuric trong
methanol (hình 1.41), từ đó phân lập được 17-deacetyl-N-desformylvincristine 85 với hiệu suất 60% và N-deformylvincristine 86 với hiệu suất 40%.[90]
Dẫn xuất khử hóa của vincristine 43 được tổng hợp bởi Szántay và các cộng sự (hình 1.42). Sự khử hóa được tiến hành bằng natri borohydride với hỗn hợp các alcol cho hiệu suất 63%. [9]
Hình 1.42. Khử hóa vincristine 75
Từ một số ví dụ nêu trên, ta có thể thấy các biến đổi trên cấu trúc của các vinca-alkaloid cho những sản phẩm với tiềm năng hoạt tính sinh học thú vị, tuy nhiên kèm theo đó phản ứng trên các cấu trúc này thường diễn ra khó khăn với hiệu suất thấp và độ chọn lọc thấp (thường cho hỗn hợp sản phẩm hay phản ứng diễn ra trên nhiều nhóm chức khác nhau). Các phản ứng khử hóa trên những cấu trúc này cũng chưa được nghiên cứu nhiều. Dựa trên cơ sở này, luận văn tập trung nghiên cứu những phản ứng khử hóa, đặc biệt là khử hóa chọn lọc trên một cấu trúc vinca-alkaloid là 3’-cyanoanhydrovinblastine.
THỰC NGHIỆM