1.2. Giới thiệu về các vinca-alkaloid và một số nghiên cứu biến đổi cấu trúc
1.2.1. Giới thiệu về các vinca-alkaloid
Catharanthus roseus (L.) G. DON (tên cũ là Vinca rosea L.) còn được biết đến
là cây dừa cạn Madagascar và thuộc về họ Apocynaceae. Loại thực vật lâu năm này có lá xanh thẫm và hoa màu trắng hoặc hồng. Chúng được trồng chủ yếu ở những vùng nhiệt đới trong các công viên và vườn hoa, và rất nhiều biến thể đã được phát triển với nhiều màu sắc khác nhau.
Hình 1.35. Hoa của cây Catharanthus roseus G. Don.
Ban đầu, lá của C. roseus được dùng để chữa nhiều loại bệnh khác nhau.
Những nhà nghiên cứu từ nhiều nước trên thế giới đã báo cáo về đặc tính giảm đường huyết, giảm huyết áp cùng với tác dụng làm thuốc xổ của C. roseus [89]. Đặc tính
chống ung thư của C.roseus được phát hiện độc lập bởi 2 nhóm , một tới từ Mỹ và một tới từ Canada. Những năm đầu thập niên 50 của thế kỷ trước, Clark Noble, một thành viên của nhóm insulin thuộc đại học Toronto, gửi mẫu lá C. roseus tới người anh trai Robert Noble ở Jamaica để chữa trị tiểu đường. Thách thức đặt ra đối với R.Noble, người đang làm việc tại phịng thí nghiệm Collip ở Đại học Western Ontario, là phải tìm ra một hợp chất có thể ảnh hưởng tới mức đường huyết. Thay vì những hoạt tính trên, R.Noble tìm thấy tác động mạnh của mẫu chất lên lượng bạch cầu và tủy sống. Cùng với nhà hóa học Chales T. Beer, ơng đã phân lập được hợp chất mang hoạt tính có tên vincaleukoblastine, ngày nay được biết tới là vinblastine(74) [69]. Một nghiên cứu khác được tiến hành bởi Svoboda, Johnson và cộng sự ở phịng thí nghiệm Lilly, cũng dẫn tới sự phân lập vinblastine (74) khi họ
quan sát được sự lặp lại hoạt tính chống ung thư ở phần chiết lá C. roseus [47]. Những nghiên cứu trên cũng dẫn tới việc phân lập được những alkaloid có hoạt tính sinh học khác. Từ đó, leurocristine, cịn có tên là vincristine (75), đã được phân lập từ lá của cây dừa cạn [88].
Hình 1.36. Các vinca-alkaloid tự nhiên và tổng hợp
Vinblastine (74) và vincristine (75) được phân lập với lượng rất nhỏ từ lá của
C. roseus. Vì lý do này, các quy trình bán tổng hợp và tổng hợp toàn phần của 2
vinca-alkaloid này đã là đề tài của một số lớn các cơng trình nghiên cứu. Từ những nghiên cứu lâm sàng trong những năm 1960, những vinca-alkaloid vinblastine (tên thương mại Velban®) và vincristine (tên thương mại Oncovin®) đã được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiều loại ung thư khác nhau.
Cấu trúc phức tạp và hóa lập thể của vinblastine (74) và vincristine (75) đã được công bố bởi Neuss cùng các cộng sự [67] và Moncrief và Lipscome [61]. Cả vinblastine và vincristine đều là những hợp chất dimer chứa hợp phần indol và hợp phần vindoline dihydroindole. Chúng chỉ khác nhau ở một nhóm thế gắn với nguyên
tử nitro của hợp phần dihydroindole, vinblastine chứa một nhóm N-metyl trong khi vincristine chứa một nhóm chức N-formyl. Mặc dù cấu trúc của vinblastine (74) và vincristine (75) chỉ có sự sai khác nhỏ, hoạt tính chống ung thư và độc tính lâm sàng của chúng lại có sự khác biệt rõ ràng. Cho tới hiện nay 3 loại dẫn xuất vinca-alkaloid khác đã được phát triển làm chất chống ung thư: vindesine (76, Eldesine®)[3], vinorelbine (77, Navelbine®) [59] và gần đây nhất là một cấu trúc analog flo hóa, vinflunine (78, Javlor®) [33, 44]. Vì vậy, việc phát hiện ra vinblastine được coi là một cột mốc trong việc phát triển các hóa chất hóa trị ung thư, đem tới những nghiên cứu bao quát về hóa học, sinh học và lâm sàng mà kết quả cuối cùng là sự phát hiện những hợp chất chống ung thư vinca-alkaloid tiềm năng.