hormone tuyến yên
1.3.1. Khái quát chức năng tuyến yên
Bảng 1.1: Tóm tắt chức năng tuyến yên
Vùng hạ đồi Tuyến yên Cơ quan cuối
Yếu tố phóng thích
Tế bào tuyến yên
Hormon
tuyến yên Cơ quan Hormone Chức năng nguyên phát Corticotropin- releasing H. (CRH) Thyrotropin- releasing H. (TRH) Gonadotropin- releasing H. (Gn-RH) Growth hormone- releasing hormone (GRH) Yếu tố ức chế Dopamin Somatostatin Corticotroph Thyrotroph Gonadotroph Somatotroph Lactotroph ACTH TSH FSH LH GH PRL Thƣợng thận Tuyến giáp Buồng trứng Tinh hoàn Gan và nhiều cơ quan khác Vú, sinh dục Cortisol T3, T4 Estradiol Progesterone Testosteron Somatomedin IGF-1 Chuyển hóa, stress Chuyển hóa chung Phát triển sinh dục nữ và sinh sản Phát triển sinh dục nam và sinh sản Điều chỉnh glucose và thể hình Tiết sữa Thùy sau Antidiuretic hormone (ADH, Vasopressin) Oxytocin Sản xuất ở vùng hạ đồi, chứa và giải phóng ở thùy sau
Sản xuất ở vùng hạ đồi, chứa và giải phóng ở thùy sau Thận Tử cung Hấp thụ nƣớc ở thận Co thắt tử cung khi sinh
1.3.2. Các bệnh cảnh lâm sàng do rối loạn nội tiết tố tuyến yên và nguyên tắc điều trị
1.3.2.1 U tuyến yên tăng tiết Prolactin (Prolactinoma):
U tuyến yên tiết Prolactin thƣờng gặp nhất (50- 60%) trong các u tuyến yên dạng chế tiết, chiếm 30% trong tổng các u tuyến yên, chỉ đứng sau các u tuyến yên không chế tiết. Tỉ lệ hiện mắc của Prolactinoma trong dân số là khoảng 100 ca/ một triệu dân [13],[90]. Prolactinoma hầu hết là u tuyến yên loại nhỏ (microadenoma) gây ra hội chứng tăng Prolactin máu kéo dài. Prolactinoma loại u lớn (macroadenoma) có thể gây chèn ép khối các cấu trúc lân cận làm giảm thị lực, đau đầu, liệt vận nhãn. Prolactinoma có thể mang tính gia đình.
PRL đƣợc chế tiết từ tế bào hƣớng tuyến vú. Đây là những tế bào độc nhất ở khả năng tăng sinh ở ngƣời trƣởng thành. PRL tƣơng tác với các thụ thể ở tuyến sinh dục và tác động lên tuyến vú để khơi mào và duy trì sự tạo sữa. Hạ đồi giới hạn sự tiết PRL bằng cách tiết dopamine (yếu tố ức chế prolactin) vào hệ tuần hoàn cửa từ các nhánh thần kinh bắt nguồn từ nhân cung hạ đồi. Các yếu tố kích thích tiết PRL bao gồm TRH, peptide họat mạch ruột non (VIP), GnRH và peptide histidine methionine (PHM). Trong thai kỳ, estrogen kích thích tăng sinh tế bào hƣớng tuyến vú và làm tăng PRL máu nhƣng chặn tác dụng của PRL lên tuyến vú, ức chế sự tạo sữa cho đến sau sinh.
Tăng prolactin máu gây suy sinh dục và chứng chảy sữa. Triệu chứng của tăng prolactin máu ở nữ gồm vô kinh và chảy sữa, giảm ham muốn tình dục, và vô sinh. Suy sinh dục kèm với giảm tiết estrogen dẫn đến loãng xƣơng ở một số phụ nữ có nguy cơ. Ở nam, tăng PRL máu gây giảm ham muốn, bất lực, và vô sinh với giảm số lƣợng tinh trùng.
Tăng PRL máu có thể do sinh lý, do thuốc hoặc bệnh lý. Họat động thể chất mạnh có thể làm tăng PRL máu hơn 40 ng/ml [105].
Prolactin máu tăng khi mang thai. PRL tăng vào tam cá nguyệt đầu tiên, tam cá nguyệt thứ hai và đạt đỉnh trong tam cá nguyệt cuối, có thể hơn vài trăm ng/ml.
PRL máu hạ nhanh sau sinh nếu mẹ không cho bé bú. Nếu mẹ cho bé bú, PRL máu giảm dần vài tuần sau sanh và về bình thƣờng sau vài tháng.
Những thuốc đối vận thụ thể dopamin trên tế bào lactotrop: thuốc chống trầm cảm, thuốc điều trị tăng huyết áp, estrogen có thể gây tăng PRL máu lên 25- 100 ng/ml [90].
Suy giáp nguyên phát có thể làm tăng PRL trong 20- 30% trƣờng hợp do mức TSH máu cao. Một số bệnh nhân to cực cũng có PRL máu cao do hiện tƣợng đồng tăng tiết PRL và GH.
Nồng độ PRL máu ở ngƣời bình thƣờng nằm trong khoảng 5 đến 25 ng/mL. Một kết quả PRL lớn hơn 200ng/mL thì gần nhƣ chắc chắn là do u tiết Prolactin. Một u tuyến yên có PRL máu tăng nhẹ (thƣờng < 100 ng/ml) là do hiện tƣợng chèn ép cuống tuyến yên [16],[90].
Prolactinoma loại nhỏ thƣờng có mức PRL máu khoảng 100- 250 ng/ml, trong khi u loại lớn thƣờng cho PRL máu > 250 ng/ml. Những trƣờng hợp u xâm lấn mức PRL máu có thể lên đến vài ngàn nanogram/mililit. Một số trƣờng hợp mức PRL máu thấp “giả” do hiện tƣợng “hook effect”. Hook effect quan sát đƣợc trên kĩ thuật miễn dịch huỳnh quang, khi nồng độ PRL máu rất cao sẽ không đủ kháng thể gắn đủ vào hai đầu tận của phân tử PRL peptides (sandwiched) do đó sẽ không đƣợc nhận diện. Điều này dẫn đến định lƣợng nồng độ PRL máu thấp hơn rất nhiều so với thực tế. Phải pha loãng huyết tƣơng nhiều lần để có nồng độ PRL máu chính xác khi nghi ngờ hook effect.
Hầu hết prolactinoma đƣợc điều trị nội khoa với các thuốc đồng vận thụ thể dopamin 2: bromocriptin và cabergolin.
Bromocriptin làm giảm kích thƣớc u và kiểm soát mức PRL máu của u nhỏ trong 85% trƣờng hợp [13],[16],[90],[105]. Khởi đầu bromocriptin là 1,25 mg đến 2,5 mg/ ngày và tăng dần lên 2,5- 5 mg mỗi 2 đến 7 ngày. Liều tối đa là 15 mg mỗi ngày. Bệnh nhân nên uống thuốc vào buổi tối trƣớc khi ngủ để giảm khó chịu do tác dụng phụ: ngầy ngật, buồn nôn, loạn nhịp tim, tụt huyết áp tƣ thế, cồn cào dạ dày.
Cabergolin là thuốc thay thế bromocriptin vì có ít tác dụng phụ và tác dụng hiệu quả hơn. Tác dụng giảm kích thƣớc u và đƣa PRL máu về bình thƣờng hiệu quả hơn bromocriptin nhƣng giá thành cao hơn. Liều điều trị khởi đầu là 0.25 mg hai lần mỗi tuần. Tăng và giảm liều tùy theo mức độ đáp ứng của bệnh nhân. Liều tối đa 2mg 2 lần mỗi tuần. Cabergolin đƣợc sử dụng ở bệnh nhân kháng trị bromocriptin hay không dung nạp đƣợc tác dụng phụ của bromocriptin. Cabergolin đƣa PRL máu về bình thƣờng trong 22% đến 59% microadenoma và 11 đến 23% macroadenoma [36]. Gần đây cabergolin đƣợc khuyến cáo là lựa chọn điều trị nội khoa đầu tiên cho bệnh nhân UTY tiết PRL [40],[70],[90],[102] do ít tác dụng phụ về tâm thần kinh, tim mạch so với bromocriptin khi dùng thời gian dài.
Bệnh nhân đƣợc giảm liều điều trị đồng vận dopamin khi mức PRL máu về bình thƣờng trong tối thiểu một năm. Tỉ lệ tái phát với điều trị nội khoa là khoảng 10% microadenoma [52],[106].
Chỉ định phẫu thuật đối với prolactinoma để đạt các mục tiêu: đƣa mức PRL máu về bình thƣờng, giải phóng chèn ép giao thoa thị giác, các dây sọ và mô tuyến yên lành, phòng ngừa u tiến triển và tái phát. Kế họach phẫu thuật lấy u tùy thuộc vào mục đích điều trị hết bệnh hay chỉ là hỗ trợ cho điều trị nội khoa với đồng vận dopamin.
Phẫu thuật để điều trị hết bệnh:
Đối với các microprolactinoma nằm hoàn toàn trong mô tuyến yên lành, phẫu thuật lấy u chỉ định cho các bệnh nhân thất bại điều trị nội khoa khi vẫn có mức PRL máu cao. Có khoảng 15% bệnh nhân không đáp ứng với bromocriptin cũng nhƣ cabergolin [84],[102].
Những bệnh nhân không dung nạp đƣợc các tác dụng phụ của đồng vận dopamin và những bệnh nhân trẻ tuổi không muốn dùng thuốc kéo dài, chỉ định phẫu thuật lấy u là lựa chọn.
Gần đây với tiến bộ của phƣơng tiện phẫu thuật qua xoang bƣớm nhƣ kính vi phẫu hiện đại, hệ thống nội soi sàn sọ và hệ thống định vị thần kinh, tỉ lệ lấy toàn bộ microprolactinoma không xâm lấn xoang hang lên đến 90% [36],[106],[107]. Vì vậy, những bệnh nhân trẻ tuổi có microprolactinoma đƣợc khuyên phẫu thuật lấy u
để tránh dùng thuốc kéo dài. Khả năng khỏi bệnh cao khi nồng độ PRL máu < 10 ng/ml ngày đầu sau mổ [13],[107]. Yếu tố tiên lƣợng khỏi bệnh sau mổ có ý nghĩa nhất đối với microprolactinoma sau phẫu thuật lấy u qua xoang bƣớm là nồng độ PRL máu trƣớc mổ < 200 ng/ml. Chỉ khoảng 10% bệnh nhân có microprolactinoma không thể đƣa mức PRL máu về bình thƣờng sau mổ. Khi đó bệnh nhân đƣợc tiếp tục dùng đồng vận dopamin liều thấp để có kết quả tối ƣu [86].
Phẫu thuật lấy u hỗ trợ cho điều trị nội khoa:
Chỉ gần 50% bệnh nhân có macroprolactinoma có mức PRL máu về bình thƣờng sau mổ lấy u qua xoang bƣớm [13],[52],[86]. Vì vậy, phẫu thuật lấy u chỉ đƣợc xem nhƣ phƣơng pháp hỗ trợ cho điều trị nội khoa đạt kết quả tốt nhất. Phẫu thuật giảm thể tích u giúp bệnh nhân có thể kiểm soát mức prolactin máu ở mức bình thƣờng với liều đồng vận dopamin thấp, từ đó giảm các tác dụng phụ của thuốc [40],[102],[105],[107]. Phẫu thuật lấy u chỉ định khi không thể đƣa mức PRL máu về bình thƣờng mặc dù đã dùng đồng vận dopamin liều cao. Phẫu thuật cũng đƣợc chỉ định khi u lớn lên khi đang điều trị nội khoa và bệnh nhân không dung nạp đƣợc tác dụng phụ của thuốc dùng liều cao. Bệnh nhân có giảm thị lực tiến triển hay liệt các dây sọ khi đang điều trị nội khoa cũng đƣợc xem xét chỉ định phẫu thuật lấy u. U tuyến yên tiết PRL xuất huyết (apolexia) gây suy yên cũng là một chỉ định điều trị phẫu thuật. Cuối cùng, phụ nữ trẻ trong độ tuổi sinh sản mong muốn có con nên đƣợc chỉ định phẫu thuật lấy u để hạn chế khả năng u phát triển khi mang thai do tác dụng nội tiết. Tỉ lệ này lên đến gần 30% [84].
Gamma kinfe trong điều trị UTY tiết PRL
Xạ phẫu gamma knife đƣợc chỉ định cho các trƣờng hợp bệnh nhân không thể đƣa mức PRL máu về bình thƣờng sau phẫu thuật lấy u, nhất là các trƣờng hợp u xâm lấn xoang hang, clivus và kháng điều trị nội với thuốc đồng vận dopamin [36],[102]. Điều trị gamma knife hỗ trợ cũng giúp giảm liều thuốc đồng vận dopamin hàng ngày. Nhiều báo cáo gần đây cho thấy gamma knife có thể đƣa mức PRL máu về bình thƣờng trong 48- 50% trƣờng hợp mà không cần dùng đồng vận dopamin [90],[102],[110].
Hình 1.27. Lƣu đồ điều trị UTY tiết PRL
Nguồn: “Schlechte J 2013” [90]
1.3.2.2 U tuyến yên tăng tiết nội tiết tố tăng trƣởng (Bệnh to cực- bệnh khổng lồ):
Bệnh to cực chiếm 50 đến 70 ca trên một triệu dân. Tỉ lệ mới mắc là 3 đến 4 ca trên một triệu dân mỗi năm [34],[61],[63]
GH là một nội tiết tố hƣớng đồng hóa, tiêu mỡ và gây tăng đƣờng huyết. Vai trò của GH trong sự tăng trƣởng rõ nhất ở giai đoạn dậy thì. GH cần thiết để có một sự tăng trƣởng tuyến tính bình thƣờng, và nó đƣợc chế tiết thành nhịp bởi tế bào hƣớng cơ thể. Hai peptides đồi thị kiểm soát sự phóng thích GH là (1) GHRH: kích thích tiết GH; và (2) somatostatin: ức chế tiết GH. GH kiểm soát sự tăng trƣởng bằng cách kích thích chế tiết somatomedin C (còn gọi là insulin-like growth factor I: IGF-I) đƣợc tổng hợp ở gan và các mô khác. Sự thay đổi nồng độ IGF-1 huyết thanh song hành sát với sự thiếu hay dƣ GH. IGF-1 gây phản hồi ngƣợc âm lên sự
Hội chứng tăng PRL máu MRI Microadenoma Macroadenoma Kinh bình thƣờng Không điều trị Vô sinh ĐV dopamin hay phẫu thuật Vô kinh ĐV dopamin hay phẫu thuật U trong hố yên Vô sinh ĐV dopamin Vô kinh ĐV dopamin
U phát triển trên yên apoplexia
Vô sinh Vô kinh
ĐV dopamin, phẫu thuật, gmk ĐV dopamin, phẫu thuật gmk Loại trừ nguyên nhân thứ phát
phóng thích GH, nơi nó kích thích tiết somatostatin ở hạ đồi, và ở tuyến yên nơi nó ức chế tiết GH và kìm hãm tác dụng tiết GH của GHRH.
Ở ngƣời bình thƣờng, nồng độ GH không đo đƣợc trong hầu hết thời điểm trong ngày. GH đƣợc tiết thành nhịp với khoảng hai đến bảy đỉnh trong 24 giờ. Mặc dù nó đƣợc phóng thích nhanh theo bữa ăn, nhƣng hầu hết lƣợng GH tiết trong 24 giờ xảy ra trong các giai đoạn đầu giấc ngủ. Vì GH có thời gian bán hủy trong huyết thanh chỉ từ 20-30 phút và nó đƣợc tiết thành từng nhịp ngắn nên trong suốt những giờ thức nồng độ GH huyết thanh dao động rất nhiều. Trái lại, thời gian bán hủy huyết thanh của IGF-1 dài hơn (3-18 giờ) và nồng độ huyết thanh của IGF-1 khá ổn định. Do vậy, nồng độ huyết thanh của IGF-1 là dấu chỉ tin cậy cho tác động của GH lên cơ thể hơn là định lƣợng GH huyết thanh ngẫu nhiên.
Khi GH đƣợc tiết quá mức sẽ dẫn đến tăng trƣởng quá mức mô mềm, biến đổi xƣơng và nhiều hệ quả sinh hóa khác do dƣ GH và IGF-1, tạo ra hội chứng to cực ở ngƣời trƣởng thành và hội chứng ngƣời khổng lồ ở trẻ em (trẻ bị ảnh hƣởng trƣớc khi sụn đầu xƣơng đóng). Biểu hiện của hội chứng to cực bao gồm lớn các xoang cạnh mũi làm trán dồ và giọng trầm, vẻ mặt thô hơn với càm bạnh và răng không khít kèm lệch khớp cắn, tay và chân to ra khiến bệnh nhân phải thay kích cỡ giày, găng, nhẫn, tăng đổ mồ hôi da, mồ hôi dầu và có những vùng da tăng sắc tố (acanthosis nigricans), rậm lông và to nội tạng. Lƣỡi to có thể gây hội chứng ngƣng thở khi ngủ. Tích lũy nhiều mô mềm ở bàn tay làm cho bàn tay ẩm, mềm còn ở chân làm dày cân gan chân, có thể thấy qua X quang. Nhiều bệnh nhân bị đau đầu. Tình trạng kháng insulin khi thừa GH gây mất dung nạp glucose và đái tháo đƣờng. Một số bệnh đi kèm với to đầu cực nhƣ bệnh cơ gốc chi kèm yếu chi, viêm xƣơng khớp, hội chứng ống cổ tay với dị cảm và đau bàn tay về đêm, và tăng huyết áp và phì đại cơ tim. Các rối loạn chuyển hóa dẫn đến đẩy nhanh tiến trình xơ vữa và giảm tuổi thọ (kỳ vọng sống) do bệnh tim mạch, mạch máu não và hô hấp [65],[77],[103]. Nguy cơ này lên đến 1,9 đến 3,3 lần.
Hình 1.28. Phì đại xƣơng và mô mềm gây thay đổi kiểu hình ở bệnh nhân u tuyến yên tăng tiết GH
“Nguồn: Bệnh viện Chợ Rẫy, 2016” MSBN: 2170071759
Thừa GH kèm to đầu cực hay hội chứng khổng lồ hầu nhƣ luôn là do adenoma tuyến yên tăng tiết GH. Bởi vì bệnh nhân có to cực trung bình có triệu chứng 8-40 năm truớc khi đƣợc chẩn đoán, nên hầu hết u lớn. Khối u đè ép hệ thị giác và gây mất thị lực hay bán manh thái dƣơng hai bên ở thời điểm u đƣợc chẩn đoán [66],[79].
Để chẩn đoán bệnh to đầu chi, ngoài chẩn đoán lâm sàng về thay đổi hình thể, cộng hƣởng từ khảo sát u tuyến yên, các xét nghiệm sinh hóa liên quan GH cũng rất cần thiết để xác định chẩn đoán. Do có thời gian bán huỷ kéo dài nên IGF- 1 có ý nghĩa chẩn đoán hơn nồng độ GH máu tại một thời điểm nhất định.
Nghiệm pháp ức chế GH bằng uống glucose (OGTT) là một phƣơng pháp hiệu quả và phổ biến để xác định chẩn đoán bệnh to cực và xác định tiêu chuẩn khỏi
bệnh sau điều trị [75]. Ở ngƣời bình thƣờng, nồng độ GH máu sẽ giảm hơn 50% sau khi uống 75 đến 100 gam glucose. Theo tiêu chuẩn cập nhật, mức GH máu bình thƣờng là < 2,5 ng/ml và mức GH máu sau OGTT là < 1 ng/ml.
Nồng độ IGF-1 máu giúp xác định chính xác hơn tình trạng tăng GH máu. Vì vậy, IGF-1 giúp xác định chính xác tiêu chuẩn khỏi bệnh sau điều trị. Có hơn 50% bệnh nhân có GH máu < 1ng/ml nhƣng IGF-1 vẫn cao. Tiêu chuẩn xác định khỏi bệnh là IGF-1 theo tuổi về bình thƣờng sau điều trị. Tuy nhiên IGF-1 ít khi tăng cao khi GH máu < 20 ng/ml [96] nên chỉ đơn thuần đo IGF-1 mà bỏ qua GH máu thì không đánh giá chính xác hiệu quả điều trị. Do đó, cần đo đồng loạt GH máu và IGF-1 sau điều trị để có cái nhìn toàn diện.
Điều trị u tuyến yên tiết GH
Phẫu thuật lấy u qua xoang bƣớm là lựa chọn điều trị ƣu tiên cho bệnh nhân u tuyến yên tiết GH [66],[75],[77],[79],[96]. Một số u lớn, xâm lấn, không phù hợp lấy u qua xoang bƣớm thì đƣợc chỉ định lấy u qua đƣờng mở sọ. Phẫu thuật lấy u mang lại kết quả điều trị hiệu quả nhất về hình ảnh học và nội tiết học. Tuổi, kích