Chƣơng 2 : ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng, mù đơn. 2.2. Đối tƣợng nghiên cứu
2.2.1. Dân số mục tiêu
Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán ung thƣ tế bào gan nguyên phát có chỉ định phẫu thuật cắt gan chƣơng trình.
2.2.2. Dân số chọn mẫu
Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán ung thƣ tế bào gan nguyên phát có chỉ định phẫu thuật cắt gan theo giải phẫu có kiểm soát mạch máu trong mổ tại Bệnh viện Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh.
2.2.3. Tiêu chí lựa chọn BN vào nghiên cứu
- ASA I, II, III. - Tuổi từ 18 đến 65.
- Phẫu thuật cắt gan chƣơng trình để điều trị ung thƣ tế bào gan nguyên phát có kẹp mạch máu.
- Không có tiền sử bệnh lý sốt cao ác tính hay nghi ngờ bệnh lý sốt cao ác tính.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2.4. Tiêu chí loại trừ BN khỏi nghiên cứu
- Viêm gan B, C đang tiến triển - Xơ gan Child - Pugh B, C. - Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. - Suy tim.
- Bệnh tim thiếu máu cục bộ. - Suy thận mạn.
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: nghiên cứu đƣợc thực hiện trong 4 năm kể từ tháng 10 năm 2014 đến tháng 9 năm 2018.
Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đại học Y Dƣợc TP. Hồ Chí Minh. 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi có 3 nhóm:
- Nhóm 1- nhóm PS, nhóm can thiệp: duy trì mê bằng TCI propofol, trƣớc khi kẹp mạch máu gan khoảng 30 phút (30-60 phút) ngƣng propofol và sử dụng sevoflurane 1,5 MAC trong 15 phút sau đó ngƣng sevoflurane chuyển sang TCI propofol.
- Nhóm 2- Nhóm S, nhóm can thiệp: duy trì mê bằng thuốc mê sevoflurane trong suốt phẫu thuật.
- Nhóm 3- nhóm P, nhóm chứng: duy trì mê bằng TCI propofol trong suốt phẫu thuật.
Cỡ mẫu
Chúng tôi tính cỡ mẫu theo dựa vào biến số kết cục chính là so sánh mức độ tổn thƣơng tế bào gan xác định bằng nồng độ đỉnh ALT, AST sau phẫu thuật cắt gan giữa 3 nhóm. Trong đó, nồng độ đỉnh ALT đặc hiệu cho tổn thƣơng tế bào gan hơn là nồng độ đỉnh AST do AST còn là chỉ dấu của tế bào cơ tim, cơ vân…Chính vì lí do này nên chúng tôi tính cỡ mẫu dựa vào nồng độ đỉnh ALT sau mổ, công thƣc tính cỡ mẫu áp dụng là so sánh hai trung bình [7].
Nghiên cứu gồm 3 nhóm trong đó nhóm 3 là nhóm chứng nên đặc điểm của nhóm 3 đại diện cho mẫu nghiên cứu. Trong nghiên cứu của tác giả Beck- Schimmer B và cs năm 2008 [21] giá trị ALT ở nhóm không có và có tiền thích nghi với sevoflurane lần lƣợt là µ1 = 717,71 U/L, µ2 = 463,53 với σ1 = 497,47, σ2 = 287,95.
(z z )2 ( 2 2 ) n 1 1/ 2 1 2 (1 2 ) Trong đó α = 0,05, β = 0,2 từ đó tính đƣợc (Z1-β + Z1-α/2)2 = 7,7841 Chúng tôi tính đƣợc n = 40,13
Vậy chúng tôi cần tối thiểu mỗi nhóm 41 BN.
Chúng tôi lấy mẫu ngẫu nhiên, mỗi nhóm tối thiểu 41 BN, thu thập số liệu theo từng nhóm.
Kỹ thuật chọn mẫu ngẫu nhiên
Áp dụng kỹ thuật chọn mẫu ngẫu nhiên đơn theo phƣơng pháp bốc thăm. Chúng tôi dự định nghiên cứu mỗi nhóm 41 BN cộng với 10% mất mẫu. Nhƣ vậy, chúng tôi tạo 135 lá thăm đƣợc đánh dấu với chữ PS 45 thăm, S 45 và P 45 thăm. Tất cả thăm đƣợc bỏ vào một cái hộp kín. Khi BN đồng ý tham gia nghiên cứu chứng tôi sẽ bốc ngẫu nhiên một lá thăm:
- Nếu thăm là chữ PS BN sẽ đƣợc xếp vào nhóm 1. - Nếu thăm là chữ S BN sẽ đƣợc xếp vào nhóm 2. - Nếu thăm là chữ P BN sẽ đƣợc xếp vào nhóm 3
Nhƣ vậy, BN sẽ đƣợc chia ngẫu nhiên vào 3 nhóm nghiên cứu với số lƣợng tƣơng đƣơng nhau.
2.5. Các biến số nghiên cứu
2.5.1. Tiêu chí nghiên cứu
Tiêu chí nghiên cứu chính: là nồng độ đỉnh ALT, AST sau mổ. Tiêu chí nghiên cứu phụ là:
- Nồng độ ALT, AST sau mổ ngày 0, 1, 2, 5, 30.
- Giá trị INR, aPTT, số lƣợng tiểu cầu và bilirubin toàn phần sau mổ ngày 0, 1, 2, 5, 30.
- Đánh giá kết cục phẫu thuật gồm: tỉ lệ biến chứng sau mổ và thời gian nằm viện.
2.5.2. Biến số độc lập
Biến số đa giá gồm phác đồ gây mê hồi sức với tiền thích nghi sevoflurane hoặc duy trì mê hoàn toàn bằng sevoflurane hoặc duy trì mê hoàn toàn bằng propofol kiểm soát nồng độ đích.
2.5.2. Biến số nghiên cứu
Biến số nghiên cứu chính
- Nồng độ đỉnh ALT, AST sau mổ.
Biến số nghiên cứu phụ
- Nồng độ ALT, AST sau mổ ngày 0, 1, 2, 5, 30.
- Giá trị INR, aPTT, số lƣợng tiểu cầu và bilirubin toàn phần sau mổ ngày 0, 1, 2, 5, 30.
- Đánh giá kết cục phẫu thuật gồm: tỉ lệ biến chứng sau mổ (chảy máu, nhiễm trùng vết mổ, biến chứng hô hấp, tim mạch, tổn thƣơng thận cấp, suy gan cấp); thời gian nằm viện.
2.5.3.3. Định nghĩa biến số
Nồng độ đỉnh ALT sau mổ: nồng độ ALT cao nhất sau mổ cắt gan. Nồng độ đỉnh AST sau mổ: nồng độ AST cao nhất sau mổ cắt gan. - Nồng độ ALT, AST sau mổ ngày 0, 1, 2, 5, 30.
- Giá trị INR, aPTT, số lƣợng tiểu cầu và bilirubin toàn phần sau mổ ngày 0, 1, 2, 5, 30.
Tỉ lệ tử vong: số trƣờng hợp tử vong trong thời gian nằm viện trên tổng số BN ở từng nhóm.
Suy gan sau mổ:. Suy gan sau mổ đƣợc chẩn đoán theo tiêu chuẩn 50-50 của Balzan S [17]: Chỉ số prothrombin < 50% (INR > 1,7) và bilirubin toàn phần huyết tƣơng > 50 μmol/l (2,9 mg/dl) vào ngày hậu phẫu thứ 5.
Biến chứng tim mạch: gồm nhồi máu cơ tim: Chẩn đoán nhồi máu cơ tim khi troponin I ≥ 1,5 ng/mL hay troponin T > 0,1 ng/mL kèm với một
trong các tiêu chí: triệu chứng thiếu máu cơ tim điển hình trên điện tâm đồ (xuất hiện sóng Q bệnh lý mới (dài 0,04 giây, sâu 1mm) hoặc ST chênh lên hay chênh xuống ≥ 1 mm) hoặc phải can thiệp mạch vành xảy ra trong vòng 30 ngày sau mổ.
Biến chứng hô hấp khi có xẹp phổi, viêm phổi, suy hô hấp đánh giá theo tiêu chuẩn chẩn đoán của tác giả Canet [31].
Tổn thƣơng thận cấp: Chẩn đoán tổn thƣơng thận cấp khi có hiện diện 1 trong 3 tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội thận học (KIDGO): (1) nồng độ creatinine huyết tƣơng tăng ≥ 0,3 mg/dl hay 26,4 μmol/l; (2) creatinine tăng ≥ 50% hay hơn 1,5 lần bình thƣờng; (3) lƣu lƣợng nƣớc tiểu dƣới 0,5 ml/kg/giờ kéo dài ≥ 6 giờ dù đã bù đủ dịch.
Chảy máu sau mổ: Chẩn đoán chảy máu sau mổ khi nồng độ Hb giảm ≥ 3 g/dl sau khi kết thúc mổ so với giá trị nền sau mổ và/hoặc có truyền máu do giảm Hb và/hoặc cần can thiệp lại nhƣ gây tắc mạch hoặc mổ lại [110].
Nhiễm trùng sau mổ: Nhiễm trùng vết mổ đƣợc định nghĩa là nhiễm trùng xảy ra ở vết mổ hoặc mô dƣới da hoặc lớp cân cơ hoặc nhiễm trùng trong ổ bụng trong vòng 30 ngày sau mổ [92].
2.5.4. Các biến số kiểm soát
Tuổi: là biến liên tục, số nguyên, đơn vị năm. Giới: biến nhị giá nam - nữ.
Cân nặng: trọng lƣợng BN bằng kg. Chiều cao: chiều cao BN bằng cm.
BMI: chỉ số khối cơ thể, là biến số định lƣợng đƣợc tính theo công thức cân nặng chia chiều cao bình phƣơng (kg/m2).
Thiếu máu: biến nhị giá có - không. Thiếu máu khi Hb < 12 g/dl ở nữ và Hb < 13 g/dl ở nam.
Giảm tiểu cầu: biến nhị giá có – không. Giảm tiểu cầu khi số lƣợng tiểu cầu < 150.000/mm3.
Viêm gan siêu vi B: biến nhị giá có – không. Nhiễm viêm gan siêu vi B khi HbsAg dƣơng tính.
Viêm gan siêu vi C: biến nhị giá có – không. Nhiễm viêm gan siêu vi C khi anti-HCV.
Phẫu thuật cắt gan lớn hay nhỏ: biến nhị giá. Phẫu thuật cắt gan lớn là cắt bỏ từ 3 hạ phân thùy trở lên và phẫu thuật cắt gan nhỏ là cắt bỏ dƣới 3 hạ phân thùy.
Phẫu thuật cắt gan mở hay nội soi: biến nhị giá, mổ mở hoặc mổ nội soi. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh: với 3 mức độ A, B, C.
Bảng 2.1: Phân độ xơ gan theo Child-Pugh
Chỉ số 1 điểm 2 điểm 3 điểm
Bệnh não gan Không có Giai đoạn I, II Giai đoạn III, IV
Cổ chƣớng Không có Vừa Nhiều
Albumin máu > 35 g/l 28 – 35 g/l < 28 g/l Billirubin toàn phần < 34 µmol/l hoặc < 2,0 mg/dl 34 – 51 µmol/l hoặc 2,0 – 3,0 mg/dl > 51 µmol/l hoặc > 3,0 mg/dl PT % Hoặc INR > 55% <1,7 45 – 55% 1,7-2,3 < 45% >2,3
Tính tổng điểm của 5 chỉ số để phân loại mức độ.
Phân loại ASA trƣớc mổ:
- ASA I: BN khỏe mạnh, không mắc bệnh kèm theo.
- ASA II: BN mắc bệnh nhẹ, không ảnh hƣởng đến chức năng các cơ quan trong cơ thể.
- ASA III: BN mắc một bệnh nặng, gây ảnh hƣởng đến chức năng các cơ quan trong cơ thể.
- ASA IV: BN mắc một bệnh nặng, thƣờng xuyên đe dọa đến tính mạng của BN và gây suy sụp chức năng các cơ quan trong cơ thể.
- ASA V: BN đang hấp hối, có thể tử vong trong vòng 24 giờ dù phẫu thuật hay không phẫu thuật.
- ASA VI: ngƣời chết não hiến tạng.
Thời gian phẫu thuật: biến liên tục, đơn vị phút. Tính từ lúc rạch da đến kết thúc đóng da.
Thời gian gây mê: biến liên tục, đơn vị phút. Tính từ lúc bắt đầu phƣơng pháp vô cảm đến khi rút NKQ.
Thời gian thiếu máu nhu mô gan còn lại: biến liên tục, đơn vị phút. Xác định bằng tổng thời gian kẹp mạch máu tính bằng phút phần nhu mô gan còn lại.
Lƣợng máu mất trong mổ: biến số định lƣợng đơn vị ml, đƣợc nhóm bác sĩ gây mê, điều dƣỡng gây mê và điều dƣỡng dụng cụ tính khi kết thúc mổ theo công thức: lƣợng máu mất trong mổ (ml) = lƣợng dịch trong bình hút (ml) + trọng lƣợng gạc cuối phẫu thuật (mg) – lƣợng dịch rửa (ml) – trọng lƣợng gạc khi chƣa thấm máu (mg), trong đó 1 mg = 1 ml.
2.6. Phƣơng pháp và công cụ đo lƣờng, thu thập số liệu
Thu thập số liệu theo phiếu thu thập số liệu (phụ lục) và quản lý số liệu bằng phần mềm Excel.
2.6.1. Trước mổ
Thu thập số liệu về đặc điểm chung của BN nghiên cứu gồm: tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, phân loại ASA, phân loại xơ gan theo Child-Pugh, viêm gan siêu vi B, C, nồng độ Hb, số lƣợng tiểu cầu, nồng độ ALT, AST, giá trị INR, aPTT, nồng độ bilirubin toàn phần trƣớc mổ.
2.6.2. Trong mổ
Thu thập số liệu về đặc điểm của cuộc mổ gồm : phẫu thuật cắt gan lớn hoặc nhỏ, phẫu thuật mở hoặc nội soi, lƣợng máu mất, truyền các chế phẩm của máu, thời gian gây mê, thời gian phẫu thuật, thời gian thiếu máu nhu mô gan còn lại.
2.6.3. Sau mổ
Thu thập số liệu về nồng độ đỉnh ALT, AST và thời điểm đạt nồng độ đỉnh sau mổ.
Thu thập số liệu về nồng độ ALT, AST, giá trị INR, aPTT, số lƣợng tiểu cầu, nồng độ bilirubin toàn phần sau mổ ngày 0, 1, 2, 5 và 30.
Thu thập các biến chứng sau mổ gồm : suy gan cấp, biến chứng hô hấp, biến chứng tim mạch, tổn thƣơng thận cấp và tử vong trong thời gian nằm viện.
Thu thập số liệu về thời gian nằm viện và có nhập hồi sức tích cực hay không.
2.6.4.Những phương tiện gây mê hồi sức sử dụng trong nghiên cứu
Bơm tiêm tự động có chức năng kiểm soát nồng độ đích propofol. Máy theo dõi độ mê: BIS-VISTA.
Máy gây mê với bình bốc hơi sevoflurane.
Phƣơng tiện theo dõi gồm monitor với các thông số: điện tâm đồ 3 điện cực, độ bão hoà oxy qua mạch nảy, nhiệt độ, huyết áp động mạch không xâm lấn và xâm lấn, áp lực tĩnh mạch trung tâm, phân áp CO2 cuối thì thở ra loại side-stream có phân tích hỗn hợp khí hít vào và thở ra.
Phƣơng tiện sƣởi ấm BN: phƣơng tiện làm ấm dịch truyền, máy sƣởi ấm BN bằng thổi hơi.
Hình 2.1: Bơm tiêm tự động có chức năng kiểm soát nồng độ đích propofol
Hình 2.3: Theo dõi độ dãn cơ TOF-Watch
2.7. Quy trình nghiên cứu
Sơ đồ 2.1: Lƣu đồ nghiên cứu
2.7.1. Trước ngày mổ
Bệnh nhân đƣợc thăm khám tiền mê, chuẩn bị và tối ƣu hóa bệnh nội khoa trƣớc mổ theo phác đồ của Khoa Gây mê Hồi sức Bệnh viện Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh.
Bệnh nhân thỏa tiêu chí nhận vào nghiên cứu sẽ đƣợc nhóm nghiên cứu giải thích về đề tài nghiên cứu và kí tên vào phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu nếu chấp thuận.
2.7.2. Ngày mổ
Tiến hành bốc thăm để chia nhóm nghiên cứu, thăm chữ PS chia vào nhóm 1, thăm chữ S chia vào nhóm 2 và thăm chữ P chia vào nhóm 3.
BN đƣợc thiết lập đƣờng truyền tĩnh mạch bằng kim luồn 18G với dung dịch Ringerfundin 500 ml, ủ ấm bằng máy thổi hơi ấm và mắc phƣơng tiện theo dõi: điện tâm đồ 3 điện cực, SpO2, huyết áp động mạch không xâm lấn, BIS, phân áp CO2 cuối thì thở ra (EtCO2: end-tidal carbon dioxide) và MAC (EtCO2 side-stream), theo dõi độ dãn cơ bằng máy TOF-watch.
Đặt sonde mũi dạ dày.
Đặt catheter động mạch quay tay trái, theo dõi huyết áp động mạch xâm lấn liên tục.
Đặt catheter tĩnh mạch cảnh trong phải dƣới hƣớng dẫn siêu âm, theo dõi CVP liên tục khi cắt gan > 3 hạ phân thùy.
Theo dõi nhiệt độ thực quản, ủ ấm BN bằng máy ủ ấm bằng hơi WarmTouch, duy trì thân nhiệt > 36oC.
Đặt sonde tiểu theo dõi lƣu lƣợng nƣớc tiểu.
Bệnh nhân mổ mở đƣợc gây tê ngoài màng cứng đoạn T9-T10 hoặc T8- T9 bằng bộ gây tê ngoài màng cứng Perifix® Complete Set của công ty B- Braun, luồn catheter hƣớng lên 5 cm và duy trì giảm đau ngoài màng cứng trong và sau mổ với dung dịch thuốc gồm levobupivacaine 0,1 % và fentanyl 2 mcg/ml truyền tốc độ 6 – 8 ml/giờ điều chỉnh theo huyết động và mức độ đau của BN.
Dẫn mê: cả 3 nhóm đƣợc tiêm fentanyl 3 mcg/kg; ở nhóm 1 và 3 do duy trì mê bằng phƣơng pháp kiểm soát nồng độ đích propofol, do đó BN đƣợc
dẫn mê bằng phƣơng pháp kiểm soát nồng độ đích propofol mức 4 mcg/ml; nhóm 2 BN đƣợc duy trì mê hoàn toàn bằng sevoflurane, do đó BN đƣợc dẫn mê bằng propofol tiêm tĩnh mạch liều 2 mg/kg. Cả 3 nhóm BN đều đƣợc sử dụng thuốc dãn cơ là rocuronium 0,6 mg/kg, đặt nội khí quản, thông khí kiểm soát thể tích với Vt 6-8 ml/kg, tần số 10-12 lần/phút, I/E là ½ và điều chỉnh để EtCO2 trong khoảng 35-40 mmHg.
Duy trì mê: BN đƣợc duy trì mê theo nhóm nghiên cứu nhƣ sau:
- Nhóm 1: Duy trì mê bằng bằng propofol kiểm soát nồng độ đích điều chỉnh nồng độ đích từ 3-6 mcg/ml để đạt BIS 40-60, trƣớc khi kẹp mạch máu gan 30-60 phút ngƣng propofol và sử dụng sevoflurane 1,5 MAC (10 phút để đạt sevoflurane 1,5 MAC, duy trì sevoflurane 1,5 MAC trong 15 phút và 5 phút để thải sevoflurane) sau đó ngƣng sevoflurane chuyển sang propofol kiểm soát nồng độ đích.
- Nhóm 2: Duy trì mê hoàn toàn bằng sevoflurane điều chỉnh để đạt BIS 40-60.
- Nhóm 3: Duy trì mê hoàn toàn bằng propofol kiểm soát nồng độ đích điều chỉnh nồng độ đích từ 3-6 mcg/ml để đạt BIS 40-60.
Cả 3 nhóm đều đƣợc lặp lại thuốc giãn cơ rocuronium 0,2 mg/kg khi TOF ≥ 2, duy trì giảm đau ngoài màng cứng bằng hỗn hợp thuốc