Thuốc an thần – Thuốc ngủ và chống co giật

B. Thuốc mê bay hơ

2.1.1. Thuốc an thần – Thuốc ngủ và chống co giật

(1) BARBITURATES

 Cấu trúc hoá học

Có tác dụng trấn an thần kinh và gây ngủ nếu dùng liều thấp. Thuốc thường dùng là Phenobarbitone: chó lớn 90 mg/ lần, ngày 3 lần; chó nhỏ: 30 mg / lần, ngày 3 lần.

(2) BROMIDES

 Tính chất hóa học

Bromide có màu trắng, không mùi, dạng tinh thể hình lập phương hay dạng bột tinh thể. Hòa tan trong nước (1g potassium bromide /1.5ml, 1g sodiumbromide/1.2ml). Potassium bromide chứa 67.2% bromide. Sodium bromide chứa 77.7% bromide.

Trộn bromide với những tác nhân oxi hóa mạnh thì bromide sẽ bị phá hủy. Các muối kim loại sẽ làm kết tủa dung dịch có chứa bromide.

 Dược lực học

Tác động chống co giật của bromide là kết quả của hiệu quả làm giảm đau trên nơron cảm ứng và hoạt động. Những ion bromide cạnh tranh với chloride để dichuyển vào màng tế bào làm tăng nhiệt độ của màng tế bào do đó đã hạn chế đượcchứng động kinh.

 Chỉ định

Bromide được sử dụng kết hợp trong điều trị cơn co giật ở chó do bởi nếu chỉ dùng một mình phenolbarbital (hay primidon) thì không cho kết quả điều trị tối ưu. Những bệnh nhân bị chứng ngộ độc gan khi dùng phenobarbital thì có thể dùng một mình bromide. Nếu điều trị sớm khoảng 50% chó đã cải thiện được chứng co giậtsau khi dùng bromide.

 Dược động học

Bromide được hấp thu đầu tiên ở ruột non sau khi uống. Nó được phân phối ở dịch ngoại bào, bromide không liên kết với protein huyết tương và dễ dàng đi vào não và sữa mẹ.

 Chống chỉ định

được chứng minh. Sử dụng thuốc cho thú mẹ hoặc thú non đều ảnh hưởng đến sức tăng trưởng của thú.

 Cảnh báo/bất lợi

Giảm đau trong thời gian ngắn thường thấy trên chó khi dùng bromide kết hợp phenobarbital. Ngộ độc sẽ xảy ra nếu giảm đau kéo dài với các triệu chứng ngơngẩn, thất điều vận động, rùng mình và những biểu hiện khác của thần kinh trung ương. Viêm lách có thể xảy ra trên chó nếu trong điều trị kết hợp bromide với primidon hay phenobarbital, có thể gây ra ói mửa, tiêu chảy, táo bón, phát ban (ở người).

Nếu dùng đường uống potassium bromide liều cao và nhanh sẽ xảy ra rối loạn cấp tính hệ tiêu hóa.

 Quá liều/ ngộ độc cấp tính

Ngộ độc thường thấy hơn ở những liều mãn tính, nhưng ngộ độc cấp tính cũngtiềm ẩn với các dấu hiệu như đau cơ, đồng tử không đều và phản xạ kém. Kết hợp dùng đường uống hoặc đường ngoại tiêu hóa sodium chloride, ngoại tiêu hóa glucose và thuốc lợi tiểu (như furosemic) thì sẽ làm giảm bớt tác hại do ngộ độc cấp tính hoặc mãn tính. Do thuốc bài thải chậm, dễ bị ngộ độc khi dùng lâu dài, buồn ngủ, rối loạn phối hợp động tác.

 Tương tác thuốc

Ngộ độc bromide có thể xảy ra nếu ion chloride trong đường tiêu hóa bị giảmthấp vì vậy sẽ nguy hiểm cho bệnh nhân dùng khẩu phần có hàm lượng muối thấp. Ngược lại, bổ sung sodium chloride vào khẩu phần có thể làm giảm mức bromide trong huyết thanh giúp hạn chế co giật. Do bởi bromide có tác dụng an thần do dó có thể kết hợp với các thuốc an thần khác (CNS sedating drugs). Thuốc lợi tiểu (diuretics) có thể ảnh hưởng bài thải bromide do đó sẽ ảnh hưởng đến liều nhu cầu (dosage requirement).

 Liều dùng

Dùng cho chó với mục đích trấn an thần kinh, chống co giật ở chó, liều dùng: 0,3 – 1 g / lần (uống).

(3) CHLORPROMAZINE

C20H24ClN S  Tính chất hóa học

Chlorpromazine là dẫn xuất của propylamino phenothyazine, chlorpromazine là prototypic phenothiazine, có màu trắng đến trắng kem, không mùi, có vị đắng, dạngbột tinh thể. Hòa tan trong nước (1g/1ml) và alcohol (1g/1,5ml). Hòa tan trongnước vô trùng để tạo thành dung dịch tiêm có pH 3-5.

Những chế phẩm được biết là có tính tương hợp khi phối hợp tiêm với Chlorpromazine HCl: tất cả các chất lỏng có thể tiêm tĩnh mạch, acid ascorbic, atropin sulphate, butorphanol tatrate, diphenhydramine, droperidol, fentanyl citrate, glycopyrrolate, heparin sodium, hydromorphone HCl, hydroxyzine HCl, lidocaine HCl, meperidine, metocloperamide, metaraminol bitatrate, morphine sulphate, pentazoxine lactate, promazine HCl, promethazine, scopalamine HCl và tetracycline HCl.

Những chế phẩm được biết là không tương hợp với chlorpromazine HCl: aminophyline, amphotericin B, chloramphenicol sodium succinate, chlorothiazide sodium, dimenhydrinate, methicilline sodium, methohexital sodium, nafcillin sodium, penicilline G potassium, pentobarbital sodium, phenobarbital sodium và thiopental sodium. Tính tương hợp phụ thuộc vào các yếu tố như pH, nhiệt độ và chất pha loãngđược sử dụng.

 Chỉ định

Trên lâm sàng, chlorpromazine dùng làm thuốc an thần, chống nôn mửa ở thúnhỏ, ngăn tiết apomorphine gây ói trên chó nhưng không có tác dụng trên mèo.Ngăn ói mửa do morphin trên chó nhưng không ngăn được ói mửa do sulphate đồng hoặc digitalis glycoside.

 Dược động học

Chlorpromazine được hấp thu nhanh sau khi uống, chuyển hóa ở gan. Thuốc cũng được hấp thu nhanh qua tiêm bắp nhưng tác dụng chậm hơn so với tiêm tĩnh mạch. Chlorpromazine phân phối khắp cơ thể và tập trung ở não cao hơn trong huyết tương. 95% chlorpromazine trong huyết tương liên kết với protein huyết tương (phần lớn với albumin). Thuốc được chuyển hóa ở gan và thận nhưng bài thảithuốc chưa được biết rõ, đặc biệt trên chó và mèo.

 Chống chỉ định/ chú ý

Nên dùng đường tiêm tĩnh mạch vì thuốc có thể gây sưng và xót cơ nếu tiêm bắp tốc độ nhanh.

 Bất lợi/ cảnh báo

Chloromazine có thể gây hội chứng extrapyrimidal ở mèo khi dùng liều cao. Những dấu hiệu bao gồm rùng mình (tremor), run rẩy, không linh động và không được thư giãn đúng mức. Gây chết (lethagry), tiêu chảy, mất khả năng co thắt cơ vòng hậu môn. Gây mất điều hòa ở ngựa do vậy ngựa dễ bị kích thích và trở nên hung dữ chính vì vậy ngày nay chloromazine rất ít được sử dụng trên ngựa.

 Tương tác thuốc

Ngộ độc Physotigmin có thể bị ảnh hưởng bởi chloromazine. Ngộ độc bởi thuốc diệt cỏ paraquat bị tăng lên bởi chloromazine. Barbiturates, narcotics có thể tăng hiệu quả khi phối hợp phenothiazines. Quinidine phối hợp với phenothiazine làm giảm đau trên tim. Các thuốc chống tiêu chảy (Kaolin/ pectin, bismush subsalicilate) và các chất kháng acid (antacids) giảm hấp thu được dùng qua đường uống. Propranolon kết hợp với phenothiazine có thể tăng nồng độ của cả hai chất này trong máu. Phenothiazine ngăn chặn thụ thể ?- adrenegic nếu dùng epinephrine sau đó. Chuyển hóa phenytoin bị giảm nếu dùng đồng thời vớiphenothiazine. Hoạt động của Procain có thể bị ảnh hưởng bởi phenothiazine. Dipyronkết hợp với phenothiazine làm giảm thân nhiệt nghiêm trọng.  Liều dùng

Chó, mèo

Chống nôn: 0.5mg/kgP, tiêm bắp (De Novo, 1986). Giảm đau: 3mg/kg P, đường uống.

Tiền mê: dưới 1.1mg/kg, IM 1-1.5 giờ trước khi giải phẫu (Booth, 1988). Chống nôn: 0.05mg/kg, IV hoặc 0.5mg/kg, SQ.

Giãn cơ do co giật tetanus: 2mg/kg, IM (Morgan, 1988) Bò: 0.22-1 mg/kg, IV; 1.0 – 4.4 mg/ kg, IM (Howard, 1986) Liều uống: 1 – 2 mg / kg thể trọng, 2 – 4 lần / ngày

Tiêm bắp: 0,5 – 1 mg / kg thể trọng, 2 – 4 lần / ngày Tiêm tĩnh mạch: 0,5 mg / kg thể trọng, 2 – 4 lần / ngày Bệnh Colic ở ngựa: 1,5 mg / kg thể trọng, tiêm bắp

 Cấu trúc hoá học

C16 H13ClN2 O  Tính chất hóa học

Là benzodiazepin, diazepam có màu trắng đến màu vàng, dạng bột tinh thể, không mùi, nhiệt độ tan chảy 131-135oC, pKa =3.4. Diazepam không đắng lúc đầu nhưng rất đắng sau khi nếm lâu. Hòa tan trong nước (1g/333ml), cồn (1g/25ml), tan kém trong propylenglycol. Kết hợp với benzoic acid hoặc sodium benzoate để tạothành dung dịch tiêm có pH =6.2-6.9.

 Dược lực học

Diazepam cũng như những benzodiazepin khác làm suy nhược vùng đồi và vùng dưới đồi của não vì vậy nó có tác dụng an thần , giãn cơ và chống co giật. Cơ chếhoạt động chưa được biết rõ nhưng nguyên lý cơ bản bao gồm: đối kháng với serotonin, tăng giải phóng hoặc tạo điều kiện cho gamma – aminobutyric acid hoạt động, giảm giải phóng acetyl ở não.

Những receptor đặc biệt của benzodiazepin được định vị ở não, thận, gan, phổi và tim của động vật hữu nhũ, những loài khác thì chưa được biết.

 Chỉ định

An thần, giãn cơ, tăng tín h thèm ăn, chống co giật.  Dược động học

Diazepam hấp thu nhanh qua đường uống, mức cao nhất trong huyết tương khoảng30 phút đến 2 giờ sau khi uống. Thuốc hòa tan mạnh trong lipid và phân phối khắp cơ thể, có thể vào sữa; nó qua được hàng rào máu não và liên kết rất mạnhvới protein huyết tương.

Diazepam được chuyển hóa ở gan tạo thành chuyển hóa chất bao gồm:desmethyldiazepam (nordiazepam), temazepam và oxazepam; những chất này liên kết với glucuronic và bài thải qua nước tiểu.

 Chống chỉ định/ chú ý

Tiêm chậm khi tiêm tĩnh mạch trên thú nhỏ, có thể gây nghẽn mạch, shock,không dùng cho thú mang thai và nuôi con. Sử dụng chú ý đối với bệnh nhân bị bệnhgan, thận, suy nhược hoặc già yếu. Thuốc có thể giảm khả năng của thú làm việc. Thú con được sinh ra từ thú mẹ đã nhận

benzodiazepines tác động ngắn với liều quá cao trước khi sinh sẽ bị chứng khó thở, suy yếu đáp ứng chuyển hóa với stresslạnh.

 Bất lợi/ cảnh báo

Thay đổi hoạt động ở mèo (dị ứng, suy nhược, hành vi khác thường) sau khi dùng diazepam, ngoài ra những thông tin gần đây cho biết diazepam còn ảnh hưởng đến gan khi dùng qua đường uống.

 Tương tác thuốc

Chuyển hóa của diazepam có thể giảm và an thần quá mức có thể xảy ra nếudùng chung với các thuốc sau: cimetidin, erythromycine, isoniazid, ketoconazole, propranolol và valproic acid. Antacids ảnh hưởng đến hấp thu thuốc vì vậy cần cấp thuốc cách nhau 2 giờ để tránh khả năng tương tác này.

Tác động dược lực của digoxin có thể gia tăng, kiểm tra các mức digoxin trong huyết thanh hoặc các triệu chứng ngộ độc. Rifampin ảnh hưởng đến các enzyme của hệ thống microsomal gan và làm giảm hoạt tính dược lực của benzodiazepines.

 Liều lượng Chó An thần: 0.2-0.6mg/kg, IV; 0.25mg/kg, PO (Morgan, 1988) Động kinh: 0,5-1mg/kg, IV Co giật: 1-4mg/kg Mèo Kích thích tính thèm ăn: 0.05-0.15mg/kg, IV. Động kinh:0.5-1mg/kg, IV Thuốc tiêm: 2 ml = 10 mg Liều dùng tiêm bắp: 0,2 mg / kg thể trọng (5) ACEPROMAZINE  Cấu trúc hoá học C19 H22 N2 O S

 Tính chất hóa học

Là dẫn xuất của phenothiazin có màu vàng, không mùi, vị đắng, dạng bột. Hòa tan trong nước (1g/27ml), alcohol ( 1g/13ml), chloroform (1g/3ml).

 Dược lực học

Acepromazin là một phenothiazine có tác dụng an thần, ngăn chặn receptor của dopamin phía sau synapse ở hệ thần kinh trung ương vì vậy ngăn giải phóng dopamin do đó ảnh hưởng đến nhiệt độ cơ thể, mức chuyển hóa cơ bản, động kinh, ápsuất mạch máu, cân bằng hormon và sự tỉnh táo.

 Chỉ định

Dùng cho chó, mèo trong trường hợp dị ứng da, chóng ói và gây mê. Trên ngựa,dùng gây tê cục bộ. Được sử dụng như là thuốc an thần trên heo, bò, thỏ, cừu và dê. Acepromazine còn được dùng để giảm ảnh hưởng tăng thân nhiệt do halothane trên những heo nhạy cảm. Ngoài ra, phenothiazine còn kháng tác động kiểu cholin (anticholinergic), kháng histamin, chống co thắt, ngăn chặn thụ thể ? –adrenergic. Trong thú y, acepromazin dùng chủ yếu với mục đích gây mê.

Tác động dược lực của acepromazin bao gồm: chống nôn, chống co thắt và tácđộng giảm thân nhiệt. Một vài nghiên cứu cho biết, acepromazin có tác động chốngco giật nhưng về mặt thú y cho thấy không nên dùng phenothiazine cho thú bị động kinh hoặc những tổn thương có thể dẫn đến co giật.

Acepromazine có thể làm giảm nhịp hô hấp nhưng rất ít hoặc không liên quanđến chất khí trong máu (blood gas), độ bão hòa pH hoặc oxyhaemoglobin. Liều phụ thuộc vào sự giảm hematocrit thường thấy khoảng 30 phút sau khi dùng trên ngựa và chó. Chỉ số hematocrit ở ngựa giảm 50% so với trước khi dùng. Ngoài ra, làm suy yếu áp suất máu trong động mạch trên chó, gây tăng áp suất tĩnhmạch trung tâm.

 Dược động học

Dược động học của đã được nghiên cứu trên ngựa (Ballard và cộng sự, 1982). Thuốc được phân phối với thể tích lớn và hơn 99% liên kết với protein huyết tương. Tác động chậm, khoảng 15phút sau khi tiêm tĩnh mạch. Hiệu quả cao nhất từ 30-60 phút sau tiêm.

Acepromazine chuyển hóa ở gan và bài thải qua nước tiểu ở dạng chất chuyển hóa liên kết hoặc không liên kết. Chất chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu ngựa khoảng 96 giờ sau khi dùng thuốc.

 Chống chỉ định

Chú ý trong sử dụng hoặc dùng liều thấp đối với thú bị suy giảm chức năng gan,bệnh tim và suy nhược cơ thể. Do ảnh hưởng làm giảm huyết áp, acepromazine chống chỉ định đối với những

bệnh nhân bị giảm oxi huyết và shock. Tiêm chậm tĩnh mạch. Acepromazine không có hiệu quả làm giảm đau. Chó nhạy cảm với thuốc hơn các loài khác như giảm huyết áp, suy giảm chức năng tim mạch.

 Liều lượng Chó:

Tiền mê:0.03- 0.05mg/kg, IM. An thần: 0.025-0.2mg/kg, IV. Gây mê: 0.1-0.2 mg/kg, IV.

Mèo: An thần: 0.05-0.1 mg/kg, IV. Thỏ: An thần: 1mg/kg, IM. Bò: An thần: 0.01-0.02 mg/kg, IM. Dạng uống: dùng cho chó, mèo Liều dùng: 1 – 3 mg / kg thể trọng Dạng chích: Komisirastress Liều dùng: 0,05 – 0,1 mg / kg thể trọng (6) FLUMAZENIL  Cấu trúc hoá học  Tính chất hóa học

Là chất đối vận benzodiazepin, flumazenil là dẫn xuất 1,4-imidazobenzodiazepin.

Benzodiazepin tương hợp với các chất sau: lactated Ringer’s, D5W hoặc nước muối bình thường.

 Dược lực học

Flumazenil là chất ức chế cạnh tranh của benzodiazepines tại receptor benzodiazepine ở hệ thần kinh trung ương. Nó gây trung hòa tác dụng an thần của benzodiazepin.

 Sử dụng/chỉ định

Flumazenil được sử dụng để phá hủy tác dụng của sau khi benzodiazepin được dùng liều điều trị hoặc dùng quá liều. Flumazenil rất hữu hiệu trong điều trị bệnh ở não đặc biệt là bệnh mãn tính, khó chữa.

 Dược động học

Flumazenil thường dùng đường tiêm tĩnh mạch. Nó được phân phối nhanh và cũng được chuyển hóa nhanh ở gan. Ở người, thời gian bán hủy của thuốc trung bình khoảng 1 giờ.

 Chống chỉ định/chú ý/an toàn cho thú sinh sản

Flumazenil chống chỉ định cho bệnh nhân nhạy cảm với nó hoặc nhữngbenzodiazepin khác. Flumazenil cũng không được dùng cho bệnh quá liều nghiêm trọngthuốc chống trầm cảm 3 vòng. Ở liều cao, Flumazenil đã gây quái thai ở một vài thú thí nghiệm. Trong thời gian mang thai chỉ được dùng thuốc khi cần thiết.

 Bất lợi/cảnh báo

Ở người, Flumazenil động kinh ở một vài bệnh nhân. Ngoài ra, flumazenil còn gây phản ứng tại chổ tiêm, ói mửa, giãn mạch ở da, mất thăng bằng, thất điều vận động, ảo giác.

 Tương tác thuốc

Flumazenil không làm thay đổi dược động học của benzodiazepin. Hiệu quả của những benzodiazepin tác động kéo dài sẽ được tăng lên sau khi tác dụng củaflumazenil giảm xuống.  Liều lượng

Chó, mèo:

Chất đối vận của benzodiazepines: 2-5mg/kg, IV (Bednarski, 1992), 0.1mg/kg, IV (Ilkiw, 1992).