trong quá trình điều trị
3.3.1.Hiệu quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu theo nồng độ trị liệu
Hiệu quả kiểm soát cơn co giật ở nhóm BN nghiên cứu tại thời điểm thực hiện TDM được chia thành 2 nhóm trong ngưỡng trị liệu (chiếm tỷ lệ 53,2%) và ngoài ngưỡng (dưới ngưỡng trị liệu hoặc trên ngưỡng trị liệu) chiếm tỷ lệ 46,8%, được trình bày chi tiết ở Bảng 3.18.
Bảng 3.18. Hiệu quả điều trị tại thời điểm thực hiện TDM (N=141) Đặc điểm Trong ngưỡng
trị liệu n (%) Dưới ngưỡng trị liệu n (%) Trên ngưỡng trị liệu n (%) Giá trị P
Hiệu quả chung 75 (53,2) 60 (42,6) 6 (4,2) Kiếm soát tốt 30 (40,0) 15 (25,0) 1 (16,7)
Kiểm soát trung bình 22 (29,3) 12 (20,0) 1 (16,7) 0,038 Kiểm soát kém 23 (30,7) 33 (55,0) 4 (66,6)
Điều trị đơn trị (n=99) 59 (59,6) 38 (38,4) 2 (2,0) Kiếm soát tốt 24 (40,7) 9 (23,7) 1 (50,0)
Kiểm soát trung bình 19 (32,2) 8 (21,0) 1 (50,0) 0,026 Kiểm soát kém 16 (27,1) 21 (55,3) 0 (0,0) Điều trị phối hợp (n=42) 16 (38,1) 22 (52,4) 4 (9,5) Kiếm soát tốt 6 (37,5) 6 (27,3) 0 (0,0) Kiểm soát TB 3 (18,8) 4 (18,2) 0 (0,0) 0,541 Kiểm soát kém 7 (43,7) 12 (54,5) 4 (100) Tác động bất lợi* 47 (33,3) 39 (27,7) 4 (2,8) 0,951 Tương tác ảnh hưởng đến nồng độ 25 (47,2) 25 (47,2) 3 (5,6) < 0,001
Tương tác cần theo dõi* 19 (13,5) 13 (9,2) 1 (7,1)
Nhóm BN có nồng độ thuốc nằm trong ngưỡng trị liệu có hiệu quả kiểm soát cơn co giật tốt hơn so với nhóm ngoài ngưỡng trị liệu, sự khác biệt này có ý nghĩa ở nhóm đơn trị liệu với AED (P < 0,05).
Ở liệu pháp điều trị phối hợp, tỷ lệ BN ngoài ngưỡng trị liệu chiếm tỷ lệ cao (26/42 BN, 61,9%), không có sự khác biệt về hiệu quả kiểm soát cơn ở phác đồ này. Tương tác ảnh hưởng đến nồng độ đa phần là tương tác giữa các thuốc thuốc chống động kinh với nhau (42/53 trường hợp), tuy nhiên không có sự khác biệt về tương tác giữa trong và ngoài ngưỡng trị liệu (lần lượt là 25 trường hợp so với 28 trường hợp). Có 33 trường hợp có tương tác cần theo dõi và thận trọng, không khác biệt giữa nhóm trong và ngoài ngưỡng nồng độ trị liệu, các cặp tương tác này bao gồm: CBZ–atorvastatin, CBZ–losartan, PHT–atorvastatin, PHT–nifedipin, PHT– losartan, propranolol–dihydroergotamin, fluoxetine–amitriptyline, ginkgo biloba– piracetam, ginkgo biloba–aspirin, ginkgo biloba–rivaroxaban, PHT–felodipin.
Ghi nhận các tác động bất lợi xảy ra trong quá trình dùng thuốc lên đến 63,83% (90/141 BN). Khảo sát tần suất xảy ra tác động bất lợi trên BN sử dụng thuốc chống động kinh trong mẫu nghiên cứu, kết quả được thể hiện ở biểu đồ 3.11 với các triệu chứng chóng mặt tư thế và rối loạn giấc ngủ chiếm tỷ lệ cao.
Biểu đồ 3.11. Tác động bất lợi trong quá trình điều trị
26.0% 25.2% 7.6% 6.9% 6.9% 5.3% 3.8% 2.3% 1.5% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%
3.3.2.Các can thiệp của dược lâm sàng trong quá trình điều trị
Tỷ lệ các trường hợp có thay đổi điều trị là 74/141 ca (chiếm tỷ lệ 52,5%) với 109 can thiệp, các can thiệp trong quá trình điều trị được mô tả cụ thể như bảng sau:
Bảng 3.19. Tỷ lệ các can thiệp của nhóm nghiên cứu (N=109) Thay đổi điều trị Trong ngưỡng trị liệu
n (%)
Ngoài ngưỡng trị liệu n (%)
Giá trị P
Có thay đổi điều trị 31 (41,9) 43 (58,1) 0,049
Liều 19 (44,2) 24 (55,8) 0,281
Tăng liều 9 (33,3) 18 (66,7)
0,063
Giảm liều 10 (62,5) 6 (37,5)
Ngưng/đổi thuốc 12 (44,4) 15 (55,6) 0,414
Phối hợp thêm thuốc 9 (40,9) 13 (59,1) 0,228
Tối ưu hóa trị liệu 7 (41,2) 10 (58,8) 0,304
Có sự khác biệt về thay đổi điều trị giữa hai nhóm trong và ngoài ngưỡng trị liệu (P=0,049). Nhóm ngoài ngưỡng trị liệu có tỷ lệ thay đổi điều trị cao hơn. Trong đó, can thiệp trong điều chỉnh liều chiếm tỷ lệ cao nhất (39,45%). Ở nhóm trong ngưỡng trị liệu, các trường hợp giảm liều là do các tác động bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc, các trường hợp tăng liều là do hiệu quả kiểm soát cơn động kinh thấp. Ở nhóm ngoài ngưỡng trị liệu, đa phần BN có sử dụng phối hợp thuốc AED trong điều trị, chỉ cần một trong những AED có ngưỡng ngoài trị liệu được xếp vào nhóm này, tuy nhiên đa số BN kiểm soát được cơn ở mức tốt hoặc trung bình nên không can thiệp trong điều chỉnh liều. Tuy nhiên có 2 trường hợp trên ngưỡng trị liệu đối với CBZ (12,66 và 13,10) và 1 trường hợp đối với VAL (109,6) can thiệp không đồng thuận do BN không kiểm soát được bệnh.
Trong các trường hợp ngưng hoặc thay đổi thuốc có 8/27 trường hợp ngưng thuốc do xuất hiện phản ứng bất lợi trên da khi sử dụng CBZ hoặc PHT. Nhóm BN này được thực hiện kiểm tra gen HLA-B*15:02 về tác động bất lợi trên da. Các trường hợp ngưng thuốc còn lại là do không kiểm soát được cơn hoặc có các tác động bất lợi khác như tăng men gan, hạ natri máu.
Tối ưu hóa trị liệu bao gồm các trường hợp tư vấn thay đổi thời điểm uống thuốc và tư vấn về hạn chế tác động bất lợi.
3.3.3.Đánh giá hiệu quả các can thiệp qua quá trình theo dõi
Hiệu quả can thiệp được đánh giá thông qua hiệu quả điều trị của quá trình theo dõi 12 tháng, tác động bất lợi và kết quả nồng độ trị liệu các thuốc CBZ, PHT, VAL thực hiện trên các trường hợp can thiệp, kết quả trình bày qua bảng sau:
Bảng 3.20. So sánh quá trình điều trị sau 12 tháng giữa các nhóm trị liệu Biến số Trước can thiệp
(N=141)
Sau 12 tháng theo dõi (N=116)
Giá trị P Thời gian thay đổi điều trị (tháng) 4 (3 - 6) - -
Tỷ lệ nhập viện 0 30 (21,9%) -
Hiệu quả điều trị
Kiểm soát tốt 46 (32,6%) 55 (47,4%)
Kiểm soát TB 35 (24,8%) 39 (33,6%) < 0,001
Kiểm soát kém 60 (42,6%) 22 (19,0%)
Nồng độ trị liệu
Trong ngưỡng trị liệu 75 (53,2%) 77 (66,4%)
0,032 Ngoài ngưỡng trị liệu 66 (46,8%) 39 (33,6%)
Tại thời điểm theo dõi sau 12 tháng, chỉ có 116 BN được đo lại nồng độ thuốc trong máu tối thiểu 2 lần, có 26 BN (tương ứng 18,4%) ngưng thuốc/thay đổi phác đồ điều trị hoặc không đủ thời gian theo dõi. Thời gian thay đổi điều trị trung bình sau 3 tháng với khoảng thời gian thay đổi điều trị ngắn nhất là 1 tháng và dài nhất là 11 tháng. Tỷ lệ nhập viện ở nhóm BN nghiên cứu chiếm tỷ lệ 21,9% với nguyên nhân nhập viện chính là do khởi phát cơn co giật, số lần nhập viện ít nhất là 1 lần và nhiều nhất là 3 lần (có 2 BN, cả 2 trường hợp đều kiểm soát kém cơn ĐK).
Sau 12 tháng theo dõi và can thiệp, có sự khác biệt có ý nghĩa về hiệu quả điều trị sau can thiệp với tỷ lệ kiểm soát tốt tăng từ 32,6% lên 47,4%, (P < 0,001). Tỷ lệ BN đạt ngưỡng nồng độ trị liệu tăng từ 53,2% trước can thiệp lên 66,4% sau can
thiệp, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Số lần đo nồng độ thuốc trung bình trên mỗi BN là 2; Ở lần đo thứ hai, thực hiện theo quy trình đo như lần đầu tiên nghĩa là sau khi có sự thay đổi điều trị trên 1 tháng; có 10 trường hợp thực hiện đo 3 lần nhằm theo dõi điều trị.
Đối với các trường hợp ngưng thuốc điều trị do tác động bất lợi trên da, tăng men gan và hạ natri máu (27 trường hợp) trong đó có 8 trường hợp có triệu chứng trên da, chúng tôi tiến hành giải mã trình tự gen HLA-B nhằm tiên lượng các biến cố bất lợi nghiêm trọng trên da (SJS, TEN, DRESS) do HLA-B, kết quả giải mã gen HLA như sau:
Bảng 3.21. Tỷ lệ bệnh nhân có tác động bất lợi trên da được sàng lọc HLA-B (N=141)
Kiểu gen HLA-B Tần suất Tỷ lệ (%)
HLA-B*15:02 8 5,67
HLA-B*38:02 6 4,25
HLA-B*31:01 0 0
Kết quả cho thấy, tỷ lệ xuất hiện gen HLA (bao gồm kiểu gen 15:02 và 38:02) nguy cơ gây ra các tác động bất lợi nghiêm trọng trên da (bất kể triệu chứng nhẹ hay nặng), tăng men gan và hạ natri máu chiếm trên 50% BN có triệu chứng (14/27 BN), không có sự hiện diện của kiểu gen HLA-B*31:01 trên nhóm BN của nghiên cứu. Tỷ lệ phân bố kiểu gen HLA-B cụ thể như biểu đồ 3.12.
Biểu đồ 3.12. Sự phân bố kiểu gen HLA-B của nhóm BN có tác động bất lợi trên da (n = 141)
3.3.4.Sự thay đổi điều trị theo ý kiến chuyên gia
Có 141 trường hợp sử dụng thuốc chống động kinh được thực hiện TDM gởi đến các chuyên gia dưới dạng mô tả từng trường hợp điều trị, ý kiến của chuyên gia về từng trường hợp được thống kê như sau:
3.3.4.1.Tính cần thiết của TDM thuốc chống động kinh:
Bảng 3.22. So sánh tính cần thiết của TDM (N=141)
Đặc điểm Không cần thiết (%) Cần thiết (%)
Tính cần thiết của TDM 25,0 75,0
CBZ 25,0 75,0
VAL 25,8 74,2
PHT 19,4 80,6
TDM (therapeutic drug monitoring): theo dõi nồng độ thuốc trị liệu; CBZ: carbamazepin; VAL: acid valproic; PHT: phenytoin
Kết quả cho thấy, các chuyên gia cho rằng tính cần thiết của TDM với tỷ lệ trung bình là 75%, trong đó PHT được đánh giá cần thiết phải TDM cao nhất với tỷ lệ là 80,56%. 5.67% 4.26% 2.84% 2.84% 1.42% 0.71% 0.71% 0.71% 1.42% 15:02 38:02 07:05 40:01 37:01 13:01 18:01 50:01 27:06
3.3.4.2.Sự thay đổi điều trị với thuốc chống động kinh theo ý kiến chuyên gia:
Bảng 3.23. So sánh thay đổi trong quá trình điều trị giữa hai nhóm theo ý kiến chuyên gia (N=141) Can thiệp Tổng cộng (%) Trong ngưỡng trị liệu (%) (n=75) Ngoài ngưỡng trị liệu (%) (n=66)
Tư vấn về tuân thủ điều trị 93,0 47,8 45,3
Điều chỉnh liều 72,0 31,0 41
Ngưng hoặc đổi thuốc 43,3 24,4 19,4
Bổ sung thuốc 32,6 19,0 13,8
Kiểm tra và theo dõi tương tác thuốc
34,0 17,8 16,3
Theo dõi tác động bất lợi 53,5 30,3 23,4
Kết quả khảo sát cho thấy, theo ý kiến chuyên gia tỷ lệ các can thiệp đều cao hơn so với thực tế lâm sàng (về liều, thay đổi thuốc, phối hợp thuốc, theo dõi tương tác…). Cụ thể, theo ý kiến chuyên gia kết quả TDM làm thay đổi liều điều trị nhiều nhất (chiếm 72%), trong đó nhóm ngoài ngưỡng điều trị chiếm tỷ lệ cao hơn; So với thực tế lâm sàng tỷ lệ thay đổi về liều chiếm 39,5%. Bên cạnh đó, theo dõi tác động bất lợi trong quá trình điều trị AED cần được quan tâm (chiếm 53,3%).
Chương 4. BÀN LUẬN