1.4.1. Đại cương về theo dõi trị liệu nhóm thuốc chống động kinh
Như đã đề cập ở trên, các AED thế hệ đầu CBZ, VAL, PHT, phenobarbital (PB) và ethosuximid là những AED được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới, đặc biệt ở các nước đang phát triển, bao gồm Việt Nam. Sử dụng PHT để kiểm soát bệnh động kinh có thể là một quá trình khó khăn và lâu dài vì khoảng nồng độ điều trị hẹp và khoảng liều thay đổi theo cá thể. Tương tự, việc xác định được liều thích hợp cho CBZ rất tốn thời gian vì tính tự cảm ứng trong chuyển hóa và tác động bất lợi trên thần kinh [17], [54], [112].
1.4.2. Ứng dụng của TDM đối với nhóm AED
Lý do chủ yếu của việc tiến hành TDM cho nhóm AED là do khó dự đoán và/hoặc do dược động học rất biến đổi của các thuốc, thường có liên quan đến chuyển hóa thuốc [17], [39]. Biến đổi dược động học của thuốc có thể do sự thay đổi trong phân bố và hấp thu thuốc. Chuyển hóa của nhóm AED lệ thuộc vào chức năng của các cơ quan (đặc biệt là gan hoặc thận), yếu tố di truyền, tương tác giữa thuốc với thuốc. Nhiều AED được chuyển hóa qua các isoenzym như CYP3A4/5, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6. Nồng độ của một số loại thuốc được chứng minh có thể tăng hoặc giảm do ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc tại gan như CBZ, PHT, VAL, PB [22].
Bên cạnh đó, đa số nhóm AED thường có tỷ lệ gắn kết với protein huyết thanh cao (trên 90%) vì thế rất dễ gây tương tác thuốc qua cạnh tranh gắn kết và làm thay đổi có ý nghĩa nồng độ thuốc tự do trong máu. Đối với những thuốc này, theo dõi nồng độ thuốc tự do (không gắn kết) rất hữu ích trên lâm sàng [34]. Nồng độ gắn kết với protein huyết thanh của thuốc khác nhau do nhiều yếu tố: tương tác thuốc, bệnh gan, suy thận, phụ nữ mang thai và người cao tuổi. Việc sử dụng đồng thời với một số thuốc khác có thể làm thay đổi tỷ lệ gắn kết với protein huyết thanh và làm tăng nồng độ thuốc tự do.
Những trường hợp cần ứng dụng TDM thuốc chống động kinh:
Sau khi bắt đầu điều trị để xác định nồng độ ở trạng thái ổn định (baseline steady-state concentration) nhằm cá thể hóa điều trị
Sau khi thay đổi liều lượng thuốc, đặc biệt đối với thuốc có động học không tuyến tính
Những trường hợp thất bại điều trị, không kiểm soát được bệnh hoặc có tác động bất lợi
Có tương tác thuốc ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong máu (đặc biệt những thuốc gắn kết với protein huyết thanh cao)
Thay đổi dược động học do thay đổi sinh lý hoặc bệnh lý được dự kiến (ví dụ độ tuổi, phụ nữ mang thai, bệnh gan, giảm albumin, bệnh thận hoặc các điều kiện tiêu hóa có khả năng ảnh hưởng đến hấp thu thuốc) và sự thay đổi các thành phần trong công thức thuốc (thuốc gốc/ thuốc generic).
1.4.3. Theo dõi trị liệu nhóm thuốc chống động kinh
1.4.3.1. Theo dõi trị liệu carbamazepin
CBZ là một chất có dược động học phức tạp, cần theo dõi trị liệu. CBZ được hấp thu tốt qua đường uống; tuy nhiên, sự hấp thu có thể bị kéo dài khi sử dụng liều cao. CBZ gắn kết với protein huyết tương từ 75-80%, gắn kết này bền chặt và ít bị phá vỡ bởi các tác nhân khác, do đó không cần thiết đo nồng độ tự do CBZ trong điều trị trừ trường hợp nghi ngờ có tác dụng không mong muốn hoặc hiệu quả điều trị liên quan đến nồng độ thuốc [17], [54].
Nồng độ CBZ trong máu khi điều trị động kinh là 4-12 mg/L (bao gồm gồm CBZ gắn kết với protein huyết tương và không gắn kết); Nồng độ tự do CBZ là 1-3 mg/L [17], [18].
Quá trình chuyển hóa của CBZ khá phức tạp với hướng chuyển hóa chính là oxi hóa tại gan dưới tác động chủ yếu của các isoenzym bao gồm CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8, EPHX1 và UGT2B7 tạo ra chất chuyển hóa chính là carbamazepin 10,11–epoxid (CBZ-E), chất chuyển hóa này có hoạt tính chống động
kinh tương tự CBZ [99], [121]. Biến đổi của EPHX1 đã được tìm thấy có ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của CBZ do làm thay đổi hoạt tính của microsoxid epoxide hydrolase trên in vitro. Isoenzym chính liên quan đến quá trình chuyển hóa của CBZ là CYP3A4/5 [78]. CYP3A4 có nhiều dạng đa hình tuy nhiên hầu hết có tần suất rất thấp và không gây ra sự biến đổi đáng kể về nồng độ thuốc giữa các cá thể ở các loại kiểu hình [124]. Các đa hình của CYP3A5 có ảnh hưởng đến nồng độ CBZ và cần có điều chỉnh liều dùng [19], [133].
Sơ đồ 1.3. Sơ đồ chuyển hóa carbamazepin
“Nguồn: Lopez-Garcia và cộng sự, 2014 [76]”
Mặt khác, CBZ là một chất cảm ứng enzym gan mạnh kể cả CYP3A4, trong đó CBZ có thể tự cảm ứng (autoinduction) chính nó. Sự tự cảm ứng thường xảy ra sau 2-3 tuần điều trị, mặc dù có thể kéo dài thời gian hơn ở một vài cá thể. Như vậy, CBZ chính là đại diện cho một ví dụ về một loại thuốc “tự cảm ứng”, nghĩa là sự chuyển hóa CBZ tăng lên khi thuốc được sử dụng lâu dài [17] hoặc sự thanh thải của CBZ cũng có thể tăng lên gấp 3 lần trong vài tuần đầu tiên kể từ khi bắt đầu điều trị [94].
Biểu đồ 1.2. Chuyển hóa carbamazepin qua CYP3A theo thời gian
“Nguồn: Bauer LA, 2008 [18]”
Giống như những AED thế hệ đầu tiên khác, CBZ thường gây tác động bất lợi trên thần kinh trung ương khi sử dụng liều cao, đặc biệt là khi nồng độ huyết tương vượt quá 9 mg/L. CBZ cũng có thể gây ra các tác động bất lợi khác đặc trưng riêng rất hiếm gặp bao gồm các phản ứng ngoài da trầm trọng như SJS hoặc TEN. Có mối liên quan giữa phản ứng da nghiêm trọng trong khi điều trị CBZ với kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte antigen - HLA) điển hình là alen HLA-B*15:02. Đây là dạng alen phổ biến ở những BN Nam châu Á, đặc biệt là Ấn Độ [13], [91].
Nghiên cứu về độ thanh thải rất quan trọng trong theo dõi trị liệu của thuốc. Trong số nhiều yếu tố được cho là có ảnh hưởng đến thanh thải CBZ như độ tuổi, cân nặng, diện tích da, liều và thuốc sử dụng đồng thời (PHT hay VAL) thì tính đa hình của CYP3A5 có nhiều ảnh hưởng nhất [135]. Vì vậy việc xác định ảnh hưởng của tính đa hình CYP3A5 đối với dược động học của CBZ khi sử dụng đơn trị cũng như phối hợp với thuốc khác là cần thiết trong kế hoạch điều trị giúp phòng tránh tác động bất lợi và thất bại trong điều trị.
1.4.3.2. Theo dõi trị liệu phenytoin
PHT là một AED được TDM thường xuyên nhất [29]. PHT có tính chất dược động học rất thay đổi. Trong khi sự hấp thu thuốc theo đường uống tương đối cao, thì thời gian để đạt nồng độ đỉnh là tương đối biến động (3-12 giờ) tùy thuộc vào liều lượng và có liên quan đến bữa ăn. PHT gắn kết mạnh với protein huyết tương, do đó nồng độ thuốc tự do tăng có ý nghĩa trên lâm sàng ở trẻ sơ sinh, BN giảm albumin máu và ở những BN nhiễm độc niệu do suy thận [1], [17].
Sự bất thường trong dược động học của PHT làm cho việc duy trì nồng độ trị liệu trong máu BN gặp khó khăn và tốn thời gian. Do có dược động học không tuyến tính, khi chuyển hóa của PHT ở gan trở nên bão hòa, lúc đó dược động học của thuốc là dạng mô hình Michaelis-Menten, sự thay đổi nhỏ về liều của PHT có thể làm thay đổi đáng kể nồng độ thuốc trong máu và có thể dẫn đến độc tính, nghĩa là nếu tăng liều PHT, nồng độ ở trạng thái ổn định của dạng gắn kết protein và dạng tự do PHT tăng lên nhiều hơn tỷ lệ ước đoán (ví dụ, khi liều được tăng gấp đôi, nồng độ trong huyết tương có thể tăng gấp ba lần hoặc hơn).
Nồng độ trong huyết tương điều trị động kinh của phenytoin: - Tổng nồng độ phenytoin (không gắn kết + gắn kết): 10-20 mg/L - Nồng độ phenytoin tự do: 1-2 mg/L
Biểu đồ 1.3. Dược động học của PHT theo mô hình Michaelis-Menten
PHT có chuyển hóa phức tạp và có hiện tượng bão hòa các enzym chuyển hóa. Khoảng 80% PHT được thải trừ qua con đường hydroxyl hóa, hai trong số các isoenzym xúc tác sự chuyển hóa của PHT là CYP2C9 và CYP2C19 trong đó CYP2C9 bất hoạt 90% PHT [43], [121]. Điều này cho thấy sự biến đổi về kiểu hình CYP2C9 sẽ có tác động mạnh đến thanh thải PHT và gây ra nồng độ vượt xa khỏi khoảng điều trị. Đa hình CYP2C9 làm giảm 25-50% chuyển hóa PHT [94], [113], [121]. Ngoài ra, đa hình gen của CYP2C9*3 cho thấy có mối liên quan đến các Phản ứng có hại trên da nghiêm trọng (SCAR) gây ra bởi PHT [28], [129]. Vì vậy, việc xác định kiểu hình CYP2C9 và theo dõi nồng độ PHT trong trị liệu là yếu tố quan trọng trong hiệu chỉnh liều lượng thuốc phù hợp.
Sơ đồ 1.4. Chuyển hóa PHT dưới tác động của CYP
Nghiên cứu của Soo-Youn Lee và cộng sự (2007) cho thấy tính đa hình của CYP2C9 và CYP219 với nhiều dạng đột biến như CYP2C9 *1/*1, *1/*2, *1/*3,
*2/*3 gây ra sự khác biệt đáng kể về tốc độ thải trừ PHT và nồng độ đáy PHT trong
huyết tương; Kiểu gen CYP2C9*3/*3 (chiếm 1%) có nồng độ PHT trong máu là 5,27 (mg/L) cao hơn các kiểu gen *1/*1, *1/*3 lần lượt là 2,14 (mg/L) và 3,36 (mg/L), do đó ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị của phenytoin trên BN Hàn Quốc, cần có sự kết hợp xác định tính đa hình cho CYP2C9 và CYP2C19 vào thực hành lâm sàng nhằm xác định liều lượng PHT trong điều trị [72].
1.4.3.3. Theo dõi trị liệu acid valproic
VAL có sinh khả dụng tốt, mặc dù sự hấp thu có thể bị ngăn cản bởi thức ăn. VAL gắn với protein trong huyết tương khoảng 90% [17].
VAL có khoảng trị liệu là 50-100 mcg/mL, tác động bất lợi trên hệ thần kinh trung ương thường xảy ra khi nồng độ trong huyết tương vượt quá 100 mcg/mL, mặc dù có những lúc nồng độ cao hơn 150 mcg/mL hoặc cao hơn nữa nhưng không xuất hiện tác động bất lợi [22].
VAL liên kết nhiều (90-95%) với protein huyết tương ở liều điều trị, tuy nhiên sự liên kết phụ thuộc vào nồng độ và giảm khi nồng độ VAL cao. Sự liên kết này thay đổi tùy theo người bệnh và có thể bị ảnh hưởng bởi các acid béo hoặc các thuốc liên kết mạnh như salicylat.
Sự gắn kết protein huyết tương của VAL có thể bão hòa ngay trong khoảng trị liệu, dẫn đến giảm gắn kết với protein hơn và làm gia tăng nồng độ thuốc tự do. Sự gắn kết protein phụ thuộc nồng độ của VAL làm cho thuốc theo mô hình dược động học không tuyến tính, khác với CBZ và PHT, khi tăng liều sử dụng VAL nồng độ thuốc dạng toàn phần (dạng gắn kết và dạng tự do) tăng ít hơn so với sự gia tăng nồng độ VAL dạng tự do (tăng tỷ lệ thuận theo liều VAL) (ví dụ, khi liều tăng gấp đôi, tổng nồng độ trong huyết tương chỉ tăng 1,6-1,9 lần nhưng nồng độ VAL tự do tăng gấp đôi, ảnh hưởng đến lựa chọn liều và theo dõi nồng độ VAL thực tế) [17], [54].
Biểu đồ 1.4. Mối liên hệ giữa nồng độ và liều của VAL
“Nguồn: Hilal-Dandan và cộng sự, 2015 [54]”
Nồng độ VAL nên được đo ở hầu hết các BN. Bởi vì bệnh động kinh là tình trạng bệnh từng giai đoạn, BN không bị co giật liên tục. Do đó, trong quá trình dò liều sử dụng, khó có thể biết được bệnh nhân có đáp ứng với điều trị với thuốc hay không. Theo dõi nồng độ VAL trong huyết tương cũng là công cụ có giá trị để tránh tác động bất lợi của thuốc. BN có nhiều khả năng chấp nhận điều trị bằng thuốc nếu các phản ứng bất lợi được giữ ở mức tối thiểu tuyệt đối.
Sơ đồ 1.5. Hướng dẫn điều trị VAL ở trẻ em theo kiểu gen CYP2C9
“Nguồn: Bűdi và cộng sự, 2015 [23]”
VAL chủ yếu chuyển hóa ở gan bởi con đường liên hợp với acid glucuronid (30- 50%), oxy hóa tại ty thể (40%) và chuyển hóa qua trung gian CYP (CYP2C9, 2C19, 2B6, 2D6) khoảng 10-15% [46]. CYP2C9 đã được chứng minh là isoenzym chính của quá trình này, trong khi CYP2A6 và CYP2B6 ít ảnh hưởng. Các alen CYP2C9*2 và CYP2C9*3 làm giảm chuyển hóa VAL; tuy nhiên, kiểu hình chuyển
hóa kém có thể xảy ra thoáng qua ở những BN mang kiểu gen CYP2C9 “bình thường” (CYP2C9 *1/*1). Có mối liên quan có ý nghĩa giữa kiểu gen/kiểu hình CYP2C9 và nồng độ VAL trong máu ở BN nhi [126].
Xét nghiệm chức năng gan cao, tăng amoniac huyết thanh, rụng tóc, và tăng cân đã được báo cáo trong điều trị VAL mạn tính. Tác động bất lợi nghiêm trọng nhưng hiếm gặp, bao gồm độc gan, viêm tụy, phản ứng giống lupus hệ thống và giảm bạch cầu,…