2.4.1. Kiểu gen CYP và kiểu hình
2.4.1.1. Kiểu gen CYP3A5 và kiểu hình
Tổ hợp kiểu gen CYP3A5 từ 2 loại alen *1 (alen không đột biến), *3 (alen đột biến), giá trị cụ thể như sau:
Kiểu gen đồng hợp tử, không mang alen đột biến: CYP3A5 *1/*1 Kiểu gen dị hợp tử, mang 01 alen đột biến: CYP3A5 *1/*3 Kiểu gen đồng hợp tử, mang 02 alen đột biến: CYP3A5 *3/*3 Quy ước kiểu hình chuyển hóa CYP3A5 theo kiểu gen [11], [151]:
EM (Extensive Metabolizers - chuyển hóa bình thường): cá thể không mang alen đột biến, kiểu gene *1/*1
IM (Intermediate Metabolizers - chuyển hóa trung gian): cá thể chỉ mang một alen đột biến, kiểu gene *1/*3
PM (Poor Metabolizers - chuyển hóa kém): cá thể mang hai alen đột biến, kiểu gene *3/*3.
2.4.1.2. Kiểu gen CYP2C9 và kiểu hình
Tổ hợp kiểu gen CYP2C9 từ 3 loại alen *1 (alen không đột biến), *2 hoặc *3 (alen đột biến), gồm các giá trị cụ thể như sau:
Kiểu gen đồng hợp tử, không mang alen đột biến: CYP2C9 *1/*1 Kiểu gen dị hợp tử, mang 01 alen đột biến: CYP2C9 *1/*2, *1/*3 Kiểu gen mang 02 alen đột biến: CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3 Quy ước kiểu hình chuyển hóa CYP2C9 theo kiểu gen [19], [28]: EM (Extensive Metabolizers - chuyển hóa bình thường):
cá thể không mang alen đột biến, kiểu gene *1/*1
IM (Intermediate Metabolizers - chuyển hóa trung gian): cá thể chỉ mang một alen đột biến, kiểu gene *1/*2 hoặc *1/*3 PM (Poor Metabolizers - chuyển hóa kém):
2.4.2. Định nghĩa biến cố kết cục
2.4.2.1. Kiểm soát cơn động kinh
Kiểm soát cơn động kinh được khảo sát cắt ngang tại 2 thời điểm (bắt đầu nghiên cứu và tại thời điểm tháng thứ 12 khi kết thúc nghiên cứu). Thông tin được ghi nhận từ khai thác trực tiếp số cơn co giật/ tháng qua thăm khám của bác sĩ điều trị.
Phân loại như sau: kiểm soát tốt khi không xuất hiện cơn co giật trong 12 tháng liền kề, kiểm soát trung bình khi có tần suất cơn co giật từ 1 đến 12 cơn trong vòng 12 tháng (hoặc trung bình 1 cơn/ tháng); kiểm soát kém khi cơn co giật có tần suất trên 1 cơn/tháng [48], [106].
2.4.2.2. Hiệu quả sau quá trình theo dõi
Đánh giá hiệu quả quá trình điều trị với thuốc chống động kinh qua 12 tháng theo dõi dựa trên sự thay đổi tần suất cơn co giật trong thời gian nghiên cứu. Số cơn co giật được xác định qua thăm khám lâm sàng trực tiếp hoặc qua điện não đồ (đối với trường hợp không có cơn) của bác sĩ điều trị.
Hiệu quả của quá trình điều trị khi: giảm trên 50% tần suất cơn động kinh trong vòng 12 tháng tính từ khi bắt đầu tham gia nghiên cứu [22], [48], [106].
2.4.2.3. Nồng độ thuốc trong trị liệu
Bảng 2.1. Khoảng nồng độ trị liệu của các thuốc nghiên cứu
Tên thuốc Dưới khoảng trị
liệu (µg/ml) Trong khoảng trị liệu (µg/ml) Trên khoảng trị liệu (µg/ml) Carbamazepin < 4 4-12 > 12 Phenytoin < 10 10-20 > 20 Acid valproic < 50 50-100 > 100
2.4.2.4. Tác động bất lợi
Tác động bất lợi được xác định dựa trên thông tin sau: BN có biểu hiện triệu chứng tác động bất lợi trên lâm sàng (được xác định bởi bác sĩ điều trị) hoặc qua thông tin mô tả từ bệnh nhân được đánh giá phù hợp.
Nguy cơ xảy ra tác động bất lợi được xác định thông qua phương pháp sinh học phân tử (xác định kiểu gen HLA-B*15:02 khi BN có sử dụng carbamazepin và phenytoin) [41].
Tác động bất lợi thường gặp: buồn ngủ, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa (khó tiêu, buồn nôn), tăng cân, ngứa nổi sẩn ngoài da (trừ các phản ứng da nghiêm trọng có bằng chứng về gen HLA hoặc nhập viện do chẩn đoán liên quan đến SCAR), tăng enzym gan.
Tác động bất lợi hiếm gặp: giảm natri máu, rối loạn nhận thức, lú lẫn, SCAR, tổn thương thận do thuốc, viêm gan do thuốc [22].
2.4.2.5. Thay đổi điều trị
- Được định nghĩa là các thay đổi về sử dụng thuốc điều trị động kinh bao gồm phối hợp thêm thuốc chống động kinh, ngưng thuốc chống động kinh, thay đổi về liều, thay đổi về cách dùng thuốc trong quá trình theo dõi 12 tháng.
- Thay đổi điều trị được thống kê, đánh giá qua 2 hình thức: (1) thực tế can thiệp trên thực hành lâm sàng và (2) đánh giá ý kiến của chuyên gia.
Thực tế can thiệp trên thực hành lâm sàng: bao gồm các thay đổi điều trị trong quá trình theo dõi 12 tháng.
Đánh giá ý kiến của chuyên gia: ý kiến chuyên gia về thay đổi điều trị dựa trên mô phỏng ca lâm sàng, các ý kiến được tổng hợp và phân tích tỷ lệ theo từng thay đổi điều trị.
Bảng 2.2. Định nghĩa các loại thay đổi điều trị
STT Thay đổi điều trị Định nghĩa
1 Thay đổi liều Bao gồm: tăng hoặc giảm liều AED so với điều trị trước khi có kết quả TDM
2 Thay đổi thuốc Bao gồm:
- Ngưng AED đang điều trị và không thay thế bằng AED khác.
- Sử dụng AED khác (AED khác hoặc thay thế generic)
3 Phối hợp thêm thuốc Thêm một AED mới cho BN 4 Tối ưu hóa cách dùng
thuốc
- Phân chia số lần dùng thuốc dựa trên bữa ăn hoặc các tương tác thuốc mà không thay đổi liều dùng
- Khuyến cáo sử dụng thuốc tối ưu
(VD uống khi đói, uống cách xa bữa ăn, uống trong tư thế đứng)
- Chỉ rõ cách thức dùng thuốc hoặc dán nhãn lên thuốc (liều dùng)
2.4.3. Định nghĩa các biến số khác
- Tuổi: tuổi được tính tròn năm, bằng cách lấy năm nhập viện trừ cho năm sinh.
-Chỉ số khối cơ thể - BMI (của WHO cho người Châu Á) [136]
Chỉ số khối cơ thể = cânnặng 2
(chiều cao(m)) BMI < 18,5 kg/m(kg) 2: thiếu cân
BMI: 18,5 – 22,9 kg/m2: bình thường BMI: 23 – 24,9 kg/m2: thừa cân BMI: 25 – 29,9 kg/m2: béo phì độ I BMI ≥ 30 kg/m2: béo phì độ II.
- Tiền sử gia đình có bệnh động kinh: khi có người thân đời I (ba mẹ, anh chị em, con cái) được chẩn đoán hoặc điều trị động kinh.
-Tuân thủ điều trị: sử dụng bộ câu hỏi MMAS-8 để phân loại, với cách đánh giá như sau: 8 điểm (tuân thủ cao), 6 – 7 điểm (tuân thủ trung bình) và dưới 6 điểm (tuân thủ kém) [85], [86].
-Yếu tố khởi phát: những yếu tố liên quan đến khởi phát co giật. Các yếu tố làm tang nguy cơ tái phát cơn co giật bao gồm như phân loại động kinh căn nguyên ẩn, có tổn thương cấu trúc não, bệnh mạch máu não như đột quỵ (xuất huyết hoặc nhồi máu não), nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, bệnh hệ thống, các beejnhroosi loạn chuyển hóa [22], [106].
- Bệnh mắc kèm: bệnh lý khác trong chẩn đoán ngoài bệnh động kinh. -Mức lọc cầu thận ước tính: được tính theo công thức Cockcroft - Gault
Độ thanh thải Creatinin= [(140 - tuổi)*cân nặng (kg)]/ creatinin (mg/dL)*72 (Nhân với 0,85 nếu là nữ).
- Tần suất nhập viện: số lần BN nhập viện trong khoảng thời gian nghiên cứu, có hay không liên quan đến bệnh động kinh hoặc các biến chứng của bệnh lý.
- Phân loại hội chứng động kinh: thông tin được thu thập từ chẩn đoán của bác sĩ điều trị hoặc hồ sơ bệnh án được lưu trữ. Phân loại hội chứng động kinh theo nguyên nhân bao gồm: ĐK vô căn, ĐK triệu chứng và động kinh căn nguyên ẩn (mục 1.1.1.2. Phân loại động kinh).
-Tương tác thuốc:
Có bốn dạng tương tác thuốc quan trọng về mặt lâm sàng khi điều trị với thuốc chống động kinh: (a) cảm ứng, tăng chuyển hóa của thuốc dùng chung; (b) ức chế, giảm chuyển hóa của thuốc dùng chung; (c) cạnh tranh gắn kết với protein huyết tương của thuốc dùng chung; (d) tương tác dược lực học (cả hai đều ảnh hưởng đến các vị trí thụ thể chung, nồng độ thuốc trong huyết tương không thay đổi) [22].
Tương tác thuốc ảnh hưởng đến nồng độ thuốc chống động kinh được định nghĩa: khi có tương tác được tra cứu giữa thuốc chống động kinh nghiên cứu với thuốc khác có ảnh hưởng đến nồng độ (tra cứu trên mục Interactions phần mềm
Lexicomp (version 6.4.0, Wolters Kluwer, Hudson, Ohio: UpToDate, Inc.; 2021) và hướng dẫn sử dụng thuốc được chấp thuận lưu hành tại Việt Nam [148]) cụ thể:
+ Tương tác giữa các thuốc chống động kinh với nhau: được phân tích dựa trên phác đồ điều trị chống động kinh bao gồm: (1) không có tương tác khi sử dụng đơn trị, (2) có tương tác, khi sử dụng phối hợp với các thuốc chống động kinh khác.
+ Tương tác giữa thuốc chống động kinh và các thuốc khác: thuốc sử dụng đồng thời (không bao gồm thuốc chống động kinh) có ảnh hưởng đến nồng độ thuốc chống động kinh nghiên cứu.
Ngoài ra, các tương tác cần lưu ý khi được phân loại nhóm X (chống chỉ định) nhóm D (thay đổi điều trị khi có tương tác), cũng được báo cáo và ghi nhận.
Bảng 2.3. Các thuốc gây tương tác ảnh hưởng đến nồng độ thuốc nghiên cứu Tác động đến nồng
độ Carbamazepin Phenytoin Acid valproic
Làm tăng nồng độ Kháng sinh nhóm macrolid (erythromycin, clarithromycin) Kháng nấm: các azol (itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol) Thuốc chống trầm cảm: fluoxetin, fluvoxamin Acid valproic Coumarin, cimetidin, isoniazid, amiodaron Kháng nấm: các azol (itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol) Acid valproic Kháng sinh nhóm macrolid (erythromycin, clarithromycin) Làm giảm nồng độ Phenytoin, rifampicin, theophyllin, Carbamazepin, Thuốc chống trầm cảm ba vòng, omeprazol, rifampicin Carbamazepin Phenytoin, rifampicin, topiramat “Nguồn: Patsalos và cộng sự, 2018 [95]”
2.4.4. Phân loại các biến số
Bảng 2.4. Giá trị các biến số sử dụng trong nghiên cứu
Biến số Loại biến Các giá trị của biến
Biến số về BN và bệnh động kinh
Giới tính Định danh Nam, nữ
Tuổi (năm) Liên tục Trung bình ± độ lệch chuẩn (thấp
nhất, cao nhất)
Nhóm tuổi Định cấp Dưới 60 tuổi
Trên 60 tuổi
Chỉ số khối cơ thể - BMI Liên tục kg/m2
Tiền sử gia đình Định danh Có, không
Yếu tố khởi phát Định danh Có, không
Mức độ tuân thủ Định cấp
Tuân thủ tốt: 8 điểm
Tuân thủ trung bình: 6-7 điểm Tuân thủ kém: dưới 6 điểm
Phân loại hội chứng động kinh
Định danh
Động kinh vô căn
Động kinh căn nguyên ẩn Động kinh triệu chứng
Bệnh mắc kèm Rời rạc 1, 2, trên 2.
Biến số về điều trị Số thuốc chống ĐK sử
dụng Rời rạc 1, 2, 3
Tổng số thuốc sử dụng Rời rạc 1, 2, 3, trên 3
Creatinin huyết thanh Liên tục µmol/L
Biến số Loại biến Các giá trị của biến
AST Liên tục UI/L
ALT Liên tục UI/L
Liều dùng (tổng liều/ngày;
liều theo cân nặng/ngày) Liên tục mg/ngày, mg/kg/ngày Nồng độ thuốc trong trị
liệu Liên tục µg/ml
Nồng độ quy đổi theo liều Liên tục µg/mL/mg
Khoảng nồng độ thuốc trong trị
liệu Định danh
Trong ngưỡng trị liệu
Ngoài ngưỡng trị liệu (dưới ngưỡng trị liệu và trên ngưỡng trị liệu)
Kiểm soát cơn Định cấp Tốt, trung bình, kém
Tác động bất lợi Định danh Có, không
Tần suất nhập viện Rời rạc Số lần nhập viện
Tương tác thuốc ảnh
hưởng nồng độ Định danh Có, không
Tương tác thuốc cần lưu ý Định danh Có, không
Kiểu gen – kiểu hình CYP3A5
Định danh
*1*1 - chuyển hóa bình thường *1*3 - chuyển hóa trung giam *3*3 – chuyển hóa kém
Kiểu gen – kiểu hình CYP2C9
Định danh
*1*1 - chuyển hóa bình thường *1*2, *1*3 - chuyển hóa trung giam *2*2, *3*3 – chuyển hóa kém
Thay đổi điều trị Định danh Có, không
Thay đổi điều trị theo ý