Sau khi quân đội Đức Quốc Xã đã chiếm trọn xứ Tiệp Khắc, người dân nước Anh mới nhận ra những điều cảnh cáo của Winston Churchill là đúng. Dân chúng và nhiều tờ báo đã yêu cầu ông Churchill trở lại chính quyền nhưng Thủ Tướng Chamberlain vẫn còn tin tưởng rằng nhà độc tài Hitler đã được mãn nguyện. Sau đó, Hitler lại đòi hỏi hải cảng Danzig của nước Ba Lan (ngày nay là Gdansk) phải được trả về cho nước Đức. Tháng 7 năm 1939, nước Đức và nước Nga vốn là hai kẻ thù, đã ký một hiệp ước hòa hoãn. Ngày 8-8-1939, Winston Churchill nói trên đài phát thanh hướng về Hoa Kỳ, nhắc nhở cho người Mỹ nhớ lại 25 năm về trước, vào năm 1914, quân đội Đức đã xâm lăng nước Bỉ và ngày nay, chiến tranh sẽ xẩy ra. Sự việc này khiến cho Thủ Tướng Chamberlain phải ký một hiệp ước bảo vệ xứ Ba Lan nếu nơi này bị tấn công.
Ngày 1 tháng 9 năm 1939, quân đội Đức Quốc Xã tiến vào Ba Lan. Không quân Đức đã oanh tạc các thành phố trước khi thiết giáp Đức xông đến. Trong hai ngày, Thủ Tướng Chamberlain kêu gào quân Đức ngừng lại, nhưng vô hiệu quả. Ngày 3-9-1939, hai nước Anh và Pháp tuyên chiến với Đức và Ý.
Tới thời điểm này, dân chúng Anh đòi hỏi Winston Churchill trở về chính quyền. Vị anh hùng khi trước, nay được bổ nhiệm làm Bộ Trưởng Hải Quân (the First Lord of the Admiralty). Điện tín được đánh đi tới các con tầu chiến Anh như sau: "Winnie đã trở về". Winnie là tên gọi thân mật của Winston Churchill. Các
con tầu Hải Quân Anh đều treo cờ, chào mừng sự trở về ngành Hải Quân của Winston Churchill.
Sau khi nước Ba Lan bị chia cắt làm hai, phần phía đông thuộc Liên Xô, phía tây thuộc Đức Quốc Xã, tình hình chiến tranh lắng đọng trở lại. Các binh lính Anh và Pháp vẫn hướng súng, phòng thủ sau trận tuyến Maginot dài 300 dậm. Ngày 10 tháng 5 năm 1940, quân lực Đức Quốc Xã tấn công nước Bỉ và Hòa Lan. Xe tăng Đức đè bẹp dễ dàng mọi kháng cự. Thủ Tướng Chamberlain đành phải từ chức. Winston Churchill được mời nhận chức vụ Thủ Tướng. Nội Các mới gồm các lãnh tụ của cả ba đảng: ông Anthony Eden, thuộc đảng Bảo Thủ, lo Bộ Chiến Tranh, Sir Archibald Sinclair, nhà lãnh đạo đảng Cấp Tiến, đứng đầu Bộ Không Quân, lãnh tụ đảng LÁo Động là ông Clement R. Attlee đảm nhiệm chức vụ Phó Thủ Tướng, còn Winston Churchill kiêm Bộ Trưởng Quốc Phòng.
Bài diễn văn đầu tiên của Thủ Tướng Churchill nói trước Quốc Hội Anh là một văn bản mạnh, đầy ý nghĩa của ngôn ngữ Anh. Ông Churchill đã nói: "Tôi không có gì để cống hiến ngoài máu, công sức khó nhọc, nước mắt và mồ hôi…" và ông kêu gọi phải thực hiện "Vinh Quang bằng mọi giá, bởi vì không có Vinh Quang, sẽ không có Sống Còn". Các lời nói của Thủ Tướng Churchill là các vũ khí, và sức mạnh của các bài phát biểu của ông đã được chứng tỏ trong các năm sắp đến. Lời kêu gọi của ông Winston Churchill đã làm gia tăng tinh thần chiến đấu của dân tộc Anh, giúp họ có thêm cam đảm trong cuộc chiến đầy gian nan trước lực lượng quân sự Quốc Xã.
Ngày 16-5-1940, Thủ Tướng Churchill bay qua Pháp, nơi này đang chống cự sức tấn công của Đức. Khi người Pháp yêu cầu Thủ Tướng Anh trợ giúp nước Pháp về các phi cơ quân sự thì ông Churchill đã từ chối, bởi vì không quân Anh chỉ bằng một phần năm không lực Đức, còn cần dùng để bảo vệ các hòn đảo Anh Cát Lợi. Ông Churchill chỉ hứa hẹn sẽ cung cấp nơi ẩn náu cho những người Pháp kháng chiến.
Ngày 2 tháng 6, 300,000 quân nhân Anh và Pháp phải rút lui về bờ biển Dunkirk trên lãnh thổ Pháp, họ đang cầm cự trước sức tấn công vũ bão của lực lượng Quốc Xã. Vào lần nguy ngập này, Thủ Tướng Churchill lại phải kêu gọi dân tộc Anh hỗ trợ một công tác giải cứu trong cảnh tuyệt vọng và trong vòng 24 giờ, hơn 800 tầu thuyền đủ loại, từ tầu chiến tới thuyền buồm, từ du thuyền tới tầu kéo, công cũng như tư, đã qua lại Eo Biển Channel rộng 35 dậm, để cứu các đạo quân rút về nước Anh trong khi đó, Không Lực Hoàng Gia Anh vẫn bay lượn, ngăn cản các phi cơ săn đuổi của Đức Quốc Xã. Kết quả là các đoàn quân Anh và Pháp đã phải bỏ lại toàn bộ võ khí nặng và đã được cứu thoát.
Sau cuộc rút lui Dunkirk, Thủ Tướng Churchill lại nói với nhân dân nước Anh: "Chúng ta sẽ bảo vệ hòn đảo của chúng ta bằng mọi giá … Chúng ta sẽ chiến đấu trên bờ biển, chúng ta sẽ chiến đấu trên các mảnh đất đổ bộ, chúng ta sẽ chiến đấu trên các cánh đồng, chúng ta sẽ chiến đấu trên các ngọn đồi …, chúng ta sẽ không bÁo giờ đầu hàng".
Tại thủ đô Washington, Tổng Thống Hoa Kỳ Franklin D. Roosevelt đã lắng nghe lời Thủ Tướng Churchill và ông Roosevelt đã quay sang nói chuyện với ông Harry Hopkins là phụ tá của Thủ Tướng Anh rằng: "Những gì chúng tôi cung cấp cho nước Anh sẽ không là thứ tiền đổ xuống mương, khi nào mà ông già đó còn đảm đương nhiệm vụ. Nước Anh sẽ không bao giờ đầu hàng".
Ngày 14-6-1940, quân đội Quốc Xã tiến vào thành phố Paris. Một tháng sau, Hitler đề nghị một giải pháp hòa bình với nước Anh, với ý nghĩa là lính Quốc Xã sẽ kiểm soát đời sống của người dân Anh. Thủ Tướng Churchill đã nhờ Lord Halifax, Đại Sứ Anh tại Hoa Kỳ, lên tiếng trên đài phát thanh, bác bỏ đề nghị của Đức Quốc Xã.
Sau khi nước Pháp đầu hàng, nước Anh đang đứng trước hiểm họa xâm lăng của Đức Quốc Xã. Khi phải đối đầu với hiểm nguy này, Thủ Tướng Churchill đã nói: "Trận chiến trên đất Pháp đã xong. Tôi trông đợi trận chiến trên đất Anh bắt đầu. Lệ thuộc vào trận chiến này là sự sống còn của nền Văn Minh Thiên Chúa Giáo… Nếu chúng ta bại trận, toàn thể thế giới kể cả Hoa Kỳ, sẽ chìm vào trong vực thẳm của một thời đại đen tối mới … Bởi vậy, hãy chuẩn bị vì các nhiệm vụ của chúng ta và nếu nước Anh và khối Thịnh Vượng Chung còn tồn tại trong một ngàn năm nữa, thì đây là giờ phút quyết định".
Có lẽ do chủ trương kháng cự mãnh liệt của Thủ Tướng Churchill, cuộc xâm lăng hải đảo Anh Cát Lợi đã không diễn ra. Đức Quốc Xã chỉ tấn công nước Anh
bằng không lực vì Hitler tin rằng do triệt hạ các cơ sở phòng thủ và lực lượng Không Quân Hoàng Gia Anh, nước Anh sẽ phải đầu hàng.
Trận chiến tiêu diệt nước Anh bắt đầu vào tháng 8 năm 1940. Vào tháng 9 năm đó, Không Quân Đức đã oanh tạc nặng nề thủ đô London và các thành phố khác. Tất cả 25 không đoàn của Không Quân Hoàng Gia Anh đã bay lên nghênh chiến, và ngăn chặn các kẻ xâm lấn. Trong dịp này, nhiều phi công đã bay 18 giờ một ngày. Công sức của các phi công Anh đã mang lại kết quả: 56 oanh tạc cơ Đức đã bị bắn hạ trong 1 ngày và các phi cơ Đức khác đã phải bỏ chạy. Khi khen ngợi lòng dũng cảm của các phi công Anh, Thủ Tướng Churchill đã nói: "Chưa bao giờ trên mặt trận xung đột, một số người lớn như vậy lại mắc nợ một số người nhỏ như vậy".
Công cuộc oanh tạc dữ dội của không quân Quốc Xã đã khiến cho thành phố London trở thành đống gạch vụn, 100 ngàn thường dân bị giết, các đám cháy lớn do bom nổ gây nên cũng làm gia tăng thiệt hại về nhân mạng và tài sản. Từ nay, trẻ em được di tản thật xa thành phố, các người còn ở lại thành phố London phải sống dưới các con đường hầm. Trong cảnh đổ nát này, Thủ Tướng Churchill đã đi an ủi người dân Anh. Ông Churchill thường chào đám đông dân chúng bằng cách giơ hai ngón tay thành hình chữ V, tượng trưng cho chữ "Victory" hay "Chiến Thắng". Dấu hiệu này của Winston Churchill đã được mọi người Anh dùng đến để biểu lộ niềm tin vào thắng lợi của ngày mai.
Vào mùa xuân năm 1941, các trận oanh tạc của Không Quân Đức đã giảm bớt nhưng nước Anh vẫn còn nằm trong tầm nguy hiểm. Thiếu thực phẩm, thiếu tiếp liệu, nước Anh trông chờ vào nguồn tiếp tế từ hai xứ Canada và Hoa Kỳ và khi hàng hải thương thuyền Anh chở các mặt hàng trên Đại Tây Dương, nhiều con tầu đã bị các tầu ngầm Đức loại U bắn chìm. Trong hoàn cảnh tuyệt vọng, Thủ Tướng Churchill đã kêu gọi Hoa Kỳ và để đáp lại lời yêu cầu, Tổng Thống Franklin D. Roosevelt đã cho nước Anh mượn 50 khu trục hạm để bảo vệ các đoàn tầu Anh trên mặt biển. Việc trợ giúp của Hoa Kỳ đã làm cho dân chúng Anh lên tinh thần. Vào thời điểm này, Hoa Kỳ vẫn còn đứng trung lập trước trận chiến tại châu Âu bởi vì nhiều người Mỹ phản đối việc Hoa Kỳ liên hệ tới chiến tranh, nhưng các bài diễn văn của Thủ Tướng Churchill đã gây được niềm tin nơi người dân Mỹ, rằng nước Anh xứng đáng được trợ giúp để chống ngoại xâm.
Vào tháng 7 năm 1941, quân đội Đức Quốc Xã hướng qua phía đông, xâm lăng Liên Xô mặc dù hai quốc gia này đã ký thỏa ước bất tương xâm.
Tháng 8 năm 1941, Thủ Tướng Churchill qua Hoa Kỳ bằng chiến hạm Prince of Wales, để họp bàn với Tổng Thống Roosevelt. Cả hai nhà lãnh đạo đã ký "Thỏa Ước Atlantic" (the Atlantic Charter) trong đó có các chương trình hòa bình sau khi chiến thắng, chương trình về Tổ Chức Liên Hiệp Quốc, về nền tự do của thế giới và về các phương cách ngăn ngừa chiến tranh trong tương lai.
Ngày 7 tháng 12 năm 1941, Nhật Bản tấn công Trân Châu Cảng (Pearl Harbor) trên quần đảo Hạ Uy Di, đánh chìm phần lớn hạm đội Thái Bình Dương của Hoa Kỳ. Ngày hôm sau, Hoa Kỳ tuyên chiến với Nhật Bản và Đức Quốc Xã. Sự kiện Hoa Kỳ tham chiến, đã khiến cho ông Winston Churchill tin tưởng rằng chắc chắn thắng lợi sẽ đến.
Vào mùa đông năm 1942, quân đội Liên Xô chặn đứng được lực lượng Quốc Xã tại gần thành phố Moscow và thành phố Stalingrad (ngày nay là Volvograd) đồng thời trên mặt trận Bắc Phi, Tướng Bernard Montgomery người Anh đã đánh bại được Thống Chế Erwin Rommel của Đức tại El Alamein và quân đội Nhật Bản cũng bắt đầu phải rút lui trước sức tấn công của quân lực Hoa Kỳ trên biển Thái Bình Dương.
Vào năm 1943, Thủ Tướng Churchill đã qua Hoa Kỳ hai lần để thảo luận với Tổng Thống Roosevelt
về các kế hoạch tấn công tại châu Âu. Ngoài ra, ông Churchill còn thực hiện nhiều chuyến đi nguy hiểm khác: tới Teheran, nước Ba Tư, để gặp Thống Chế Stalin của Liên Xô, tới Cairo thuộc Ai Cập và Casablanca, Bắc Phi, để hội đàm với Tổng Thống Roosevelt. Mặc dù Liên Xô là một nước đồng minh trong công cuộc chống lại Đức Quốc Xã, nhưng ông Winston Churchill vẫn không tin tưởng Joseph Stalin. Ông chủ trương quân đội đồng minh nên đổ bộ tại Hy Lạp và tại các quốc gia trên bán đảo Balkans để ngăn cản Liên Xô không thể kiểm soát được các vùng đất này nhưng vào giai đoạn đó, Tướng George C. Marshall là Tham Mưu Trưởng của Hoa Kỳ và Tướng Dwight D. Eisenhower, Tư Lệnh Tối Cao các lực lượng Đồng Minh tại châu Âu, lại cho rằng nên tổ chức một cuộc tấn công qua eo biển Channel vào đất Pháp.
Ngày 6 tháng 6 năm 1944, cuộc đổ bộ của quân lực Đồng Minh bắt đầu. Sáng hôm đó, Thủ Tướng Churchill đã nói trước Quốc Hội Anh: "Tôi phải công bố rằng trong đêm qua và vào các giờ của sáng hôm nay, một hạm đội gồm 4,000 tầu chiến và hàng ngàn tầu nhỏ khác, đã băng qua Eo Biển Channel". Chính ông Churchill đã muốn tham dự vào cuộc đổ bộ lịch sử này nhưng Vua nước Anh đã giữ lại vị Thủ Tướng 70 tuổi, và 6 ngày sau đó, Thủ Tướng Churchill cũng đã qua đất Pháp để quan sát mặt trận cùng với Tướng Montgomery.
Phải mất thêm 10 tháng nữa, cuộc chiến tại châu Âu mới chấm dứt. Trong thời gian này, Thủ Tướng Churchill đã thực hiện nhiều chuyến đi khác: tới thành phố Quebec, Canada, để gặp Tổng Thống Roosevelt, qua đất Pháp và thành phố
Moscow để hội thảo với Thống Chế Stalin, tới Yalta trên miền đất Liên Xô để bàn kế hoạch hòa bình hậu chiến với Tổng Thống Roosevelt và Thống Chế Stalin.
Ngày 12 tháng 4 năm 1945, Tổng Thống Roosevelt qua đời bất ngờ vì xuất huyết não trong khi đang nghỉ ngơi tại Warm Spring, Georgia. Ngày 30-4, Hitler tự sát dưới hầm trong thành phố Berlin. Ngày 7-5, Đức Quốc Xã đầu hàng. Chiến tranh tại châu Âu chấm dứt.
Ông Winston Churchill đã hô hào dân chúng Anh kháng chiến vì sự sống còn và nền tự do của nước Anh. Ông cũng vận động chính quyền Hoa Kỳ tham gia vào các công tác trợ giúp cũng như tham chiến để mang lại chiến thắng. Trong các giờ phút hiểm nguy và khó khăn, ông Winston Churchill đã đi khắp nơi và theo ước lượng của người phụ tá của ông, vị Thủ Tướng 70 tuồi này đã "thực hiện hơn 125,000 dậm trong các công tác chiến tranh, trải qua hơn 800 giờ trên biển và hơn 350 giờ trên không". Ông Churchill đã gặp Tổng Thống Roosevelt 9 lần và đã trao đổi với vị Tổng Thống này hơn 1,700 điện tín. Ngoài ra, sự đóng góp của ông Winston Churchill vào chiến thắng còn được Tướng Omar Bradley diễn tả bằng câu nói "Mỗi bài diễn văn của ông Winston Churchill tương đương với một sư đoàn".