Chỉ định và kế hoạch điều trị ung thư bàng quang nói chung tuỳ thuộc vào giai đoạn xâm lấn của khối u. Cắt u nội soi qua niệu đạo, kết hợp với hoá trị liệu hay miễn dịch trị liệu đạt hiệu quả với ung thư bàng quang nông.
Đối với ung thư bàng quang xâm lấn, cắt bàng quang kết hợp với hoá chất toàn thân hoặc xạ trị là cần thiết [13], [31]. Tuy nhiên, phẫu thuật cắt bàng quang toàn bộ có kèm theo tạo hình bàng quang hay không tạo hình bàng quang là một phẫu thuật lớn, không phải bệnh nhân nào cũng có thể đáp ứng được cuộc phẫu thuật lớn như vậy. Bên cạnh đó phẫu thuật cắt bàng quang toàn bộ cũng gây ra những biến chứng nặng nề sau phẫu thuật. Phẫu thuật cắt bàng quang toàn bộ và chuyển lưu nước tiểu có hoặc không có kiểm soát đều gây ảnh hưởng đến cuộc sống và sinh hoạt hàng ngày của người bệnh (chất lượng sống giảm) cũng như các biến chứng của nó [44].
Theo Trần Chí Thanh (2016) đánh giá kết quả phẫu thuật tạo hình bàng quang bằng phương pháp Abol - Enein sau cắt toàn bộ bàng quang do ung thư trên 42 bệnh nhân tại Bệnh viện Việt Đức có tỉ lệ tử vong 19%.
Trên thế giới, tác giả Jon Paul Mayer (2004) nghiên cứu trên 104 bệnh nhân phẫu thuật tạo hình bàng quang bằng phương pháp Studer có tỉ lệ biến chứng gần là 23,0%, biến chứng xa là 30,7%. Theo Jorgen B.Jensen (2006) nghiên cứu trên 67 bệnh nhân phẫu thuật tạo hình bàng quang bằng phương pháp Hautman có tỉ lệ biến chứng gần là 61,0%, biến chứng xa là 48,0%. Theo Koie Takuya (2010) nghiên cứu trên 96 bệnh nhân phẫu thuật tạo hình bàng quang bằng phương pháp Goodwin có tỉ lệ biến chứng gần là 21,0%, biến chứng xa là 5,2% (trích dẫn bới Trần Chí Thanh (2016)) [25]. Các kết quả trên đều có tỉ lê biến chứng tương đối cao ở cả 2 thời điểm theo dõi. Vì vậy, trong một số
trường hợp vẫn có những lí do nhất định ủng hộ việc điều trị bảo tồn bàng quang trong ung thư bàng quang xâm lấn cơ [13], [31].
1.6.1. Phẫu thuật nội soi qua đường niệu đạo điều trị UTBQN
Ở Việt Nam, phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo đã được thực hiện từ những năm 1980, và cho đến nay phương pháp này vẫn đang được áp dụng phổ biến để điều trị ung thư bàng quang nông [3].
Phẫu thuật nội soi qua niệu đạo có thể cắt bỏ hết được các khối u (một ổ hay nhiều ổ ung thư), loại bỏ hoàn toàn sự hiện diện của u nhưng vẫn bảo tồn tối đa chức năng của bàng quang. Dùng máy nội soi với ánh sáng lạnh, trong điều kiện vô cảm tốt, khối u được cắt đốt tới lớp cơ bàng quang và cầm máu kỹ. Những mảnh cắt được đánh giá kỹ mô bệnh học sau phẫu thuật về mức độ xâm lấn, độ ác tính của khối u, giai đoạn bệnh, từ đó chọn biện pháp điều trị bổ trợ thích hợp [3], [8], [69].
Do đặc điểm dễ tái phát, bệnh nhân có thể phẫu thuật nội soi cắt u nhiều lần. Nếu phẫu thuật mở nhiều lần, phẫu thuật viên sẽ gặp rất nhiều khó khăn do sẹo xơ dính, biến đổi giải phẫu bàng quang [18], [63]. Phẫu thuật nội qua đường niệu đạo điều trị ung thư bàng quang được đánh giá là một kĩ thuật hiệu quả, nhiều giá trị, ưu việt hơn so với phẫu thuật mở, thời gian phẫu thuật ngắn, biến chứng sau phẫu thuật ít, không nặng nề. Có nhiều yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của những tai biến, biến chứng xảy ra trong và sau phẫu thuật cắt u bàng quang nông bằng phẫu thuật nội soi qua đường niệu đạo: vị trí u, kích thước u, độ xâm lấn, dụng cụ phẫu thuật, trình độ của phẫu thuật viên, sự hợp tác của người bệnh… Theo y văn, các tai biến có thể gặp trong phẫu thuật là chảy máu, thủng bàng quang trong hoặc ngoài phúc mạc, tổn thương niệu đạo. Các biến chứng sau phẫu thuật như chảy máu, nhiễm khuẩn thường xảy ra trong tháng đầu tiên sau phẫu thuật. Bí đái, hẹp niệu đạo, xơ cứng cổ bàng quang, rối loạn cương dương... thường xảy ra trong khoảng tháng 2 - 3 sau phẫu thuật [8], [13] , [51].
Tại Việt Nam, tác giả Hoàng Long (2012) nghiên cứu trên 187 bệnh nhân ung thư bàng quang được phẫu thuật cắt u bàng quang bằng nội soi qua đường niệu đạo tỉ lệ tái phát là 8,02% theo dõi trong 12 tháng và tỉ lệ xâm lấn là 4,81% theo dõi sau 24 tháng [18]. Hứa Văn Đức (2015) nghiên cứu trên 131 bệnh nhân nhân tỉ lệ tái phát là 20,7% sau 12 tháng đầu [8]. Những bệnh nhân ung thư bàng quang tái phát vẫn có thể cắt đốt u qua nội soi nhằm mục đích điều trị và vừa để chẩn đoán xác định giai đoạn của ung thư bàng quang.
Trên thế giới, theo tác giả Andius P. và cộng sự (2004) nghiên cứu trên 236 bệnh nhân sau 5 năm có khoảng 75% số bệnh nhân có tái phát [35]. Theo Seok Jin Jung và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 62 bệnh nhân có tỉ lệ tái phát là 29% trong năm đầu, tỉ lệ tái phát trong vòng 3 năm là 46,8%; tỉ lệ xâm lấn trong năm đầu là 4,8%, tỉ lệ xâm lấn trong vòng 3 năm là 14,5% [72]. Theo Kazuhiro M. và cộng sự (2015) nghiên cứu trên 110 bệnh nhân sau 3,4 năm có tỉ lệ tái phát là 49,1% [57]. Một nghiên cứu khác của Jones Stephen. J (2016) và cộng sự đánh giá tỉ lệ tái phát của ung thư bàng quang nông là 55% - 65% [54].
Điều trị bổ trợ
Sự tái phát và phát triển tiềm tàng của ung thư bàng quang sau phẫu thuật nội soi là lý do phải điều trị bổ trợ. Điều trị bổ trợ có vai trò rất quan trọng làm giảm tỉ lệ u tái phát và xâm lấn, tránh phải cắt bàng quang, kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh [56], [64].
Điều trị bổ trợ có hai cách là điều trị bổ trợ toàn thân và tại chỗ (bơm thuốc trực tiếp vào bàng quang). Điều trị tại chỗ mang lại hiệu quả rất khả quan và có thể tránh được những tác dụng phụ do đường toàn thân gây nên như thiếu máu do giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu mức độ nặng suy tuỷ, đôi
khi dị ứng thuốc.
Điều trị tại chỗ (tại bàng quang) gồm hoá trị liệu và miễn dịch trị liệu: Sử dụng các hoá chất hay miễn dịch bơm trực tiếp vào bàng quang qua đường
niệu đạo. Hoá trị liệu hoặc miễn dịch trị liệu tại chỗ được chỉ định cho những bệnh nhân ung thư bàng quang nông thuộc nhóm nguy cơ cao và trung bình. Qua nhiều năm nghiên cứu điều trị, đến nay, đã có rất nhiều hoá chất khác nhau đã được sử dụng, một số chất được sử dụng phổ biến như:
Bacillus Calmete Guerin (BCG): Trong điều trị ung thư bàng quang, BCG được sử dụng lần đầu bởi Morales năm 1976. Cơ chế tác dụng chống ung thư của BCG là thông qua đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (T- CD4, T-CD8) làm giải phóng các Cytokin có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư như: interferon-γ, interleukin-2, interleukin-12, yếu tố hoại tử u (TNF-α), tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer) ... [36], [68]. Liều dùng từ 40 - 120 mg (tùy theo chủng), về liệu trình điều trị có nhiều phác đồ khác nhau [8]. BCG được xem là có hiệu quả nhất trong điều trị bổ trợ ung thư bàng quang, làm giảm tái phát từ 16% - 40%, giảm tỉ lệ xâm lấn 4,2% - 40%. Vũ Văn Lại (2007) nghiên cứu trên 72 bệnh nhân u bàng quang được cắt nội soi kết hợp bơm BCG bổ trợ sau phẫu thuật: Tỉ lệ tái phát là 15,3%, tỉ lệ xâm lấn là 4,2% trong năm đầu. So với nhóm TURBT đơn thuần, bổ trợ BCG sau phẫu thuật làm giảm tỉ lệ tái phát 33,6%, giảm tỉ lệ xâm lấn là 17,1% [17]. Nguyễn Diệu Hương (2008) nghiên cứu trên 49 bệnh nhân cắt u bàng quang kết hợp bổ trợ BCG sau phẫu thuật có tỉ lệ tái phát là 16,3%, tỉ lệ xâm lấn là 4,1% trong năm đầu [14]. Nguyễn Ngọc Hiền (2013) nghiên cứu trên 73 bệnh nhân. Thời gian tái phát trung bình là: Nhóm không điều trị bổ trợ BCG: 4,23 ± 0,95 tháng. Nhóm có điều trị bổ trợ BCG: 19,22 ± 7,50 tháng [10].
Tuy nhiên, dùng BCG điều trị ung thư bàng quang cũng có nhiều tác dụng phụ, do vậy BCG được dùng chủ yếu cho ung thư biểu mô tại chỗ (Tis), ung thư bàng quang nguy cơ cao, thầy thuốc cân nhắc lựa chọn theo phác đồ khuyến cáo bởi hiệp hội niệu khoa châu Âu (EAU), hoặc hiệp hội niệu khoa Hoa Kỳ (AUA) [46], [57], [76].
Chỉ định: Ung thư bàng quang nông Ta, Tis, T1, G2 hoặc G3, ung thư bàng quang thuộc nhóm nguy cơ trung bình hoặc cao.
Chống chỉ định: Lao tiến triển, HIV, suy giảm miễn dịch do bệnh lý nội khoa nặng, ghép tạng hay dùng corticoid kéo dài, đái máu đại thể, viêm nhiễm đường tiết niệu tiến triển, tiền sử dị ứng BCG [8].
Kế hoạch và liều lượng:
Phác đồ 6 + 3 như sau: Bắt đầu bằng liều chính trong 6 tuần liên tiếp với BCG sau phẫu thuật, tiếp theo là 1 đến 3 liều BCG vào tháng thứ 3 và tháng thứ 6 sau phẫu thuật, tiếp theo là 1 đến 3 liều BCG, 6 tháng/1 lần trong 3 năm sau phẫu thuật [8], [17].
Doxorubicin (Adriamycin): Là một kháng sinh Anthracycline chống ung thư, do có trọng lượng phân tử cao (580 kDa) nên nó ít thấm và máu nên ít có tác dụng phụ toàn thân. Doxorubicin chứng minh sự cải thiện 13% - 17% so với TURBT đơn thuần trong việc ngăn chặn tái phát, nhưng không có ưu thế trong việc ngăn chặn sự tiến triển của khối u (15,2% với 12,6%). Tuy nhiên, tác dụng phụ tại chỗ như viêm bàng quang tới 50% thì phổ biến và nhiều hơn các chất khác. Liều thường dùng từ 30 - 100 mg, 3 lần/1 tuần trong 3 tháng. Theo nghiên cứu của Lê Đình Khánh và cộng sự (2012) trên 33 bệnh nhân nhân ung thư bàng quang được phẫu thuật cắt u bàng quang qua nội soi qua niệu đạo kết hợp bơm Doxorubicin bổ trợ sau phẫu thuật có kết quả: Không có trường hợp nào bị sốt hay đái máu hay kích thích bàng quang. Thời gian tái phát trung bình 14 tháng. Tỉ lệ tái phát theo dõi sau 12 tháng là 6,1% [16].
Thiotepa (Triethylenthiophosphoramid): Đây là hóa chất cổ điển nhất vẫn còn được sử dụng đến ngày nay để bơm vào bàng quang. Thiotepa làm giảm tái phát từ 73% (TURBT đơn thuần) xuống còn 47%, u tiến triển xâm lấn từ 16% xuống còn 11%. Thiotepa có trọng lượng phân tử thấp (198 kDa), nên thấm nhanh qua biểu mô bàng quang, làm tăng tác dụng phụ toàn thân từ 15% - 20%, do vậy ngày nay ít được sử dụng [8].
Mitomycin C: là một kháng sinh chống ung thư, là tác nhân alkyl hóa ức chế tổng hợp ADN, có trọng lượng phân tử 334 kDa, ít thấm vào máu nên ít có tác dụng phụ toàn thân, liều dùng thường từ 20 - 60 mg/1 lần, 1 tuần 1 lần trong 6 - 8 tuần. Mitomycin C làm giảm tỉ lệ tái phát 34% so với TURBT đơn thuần. Mitomycin C thường được chỉ định dự phòng tái phát và xâm lấn sau TURBT với ung thư bàng quang nguy cơ thấp và nguy trung bình [18]. Theo Seok Jin Jung và cộng sự (2011) nghiên cứu 115 bệnh nhân ung thư bàng quang cắt nội soi kết hợp bổ trợ MMC sau phẫu thuật có tỉ lệ tái phát là 29% trong trong năm đầu tiên [55]. Nghiên cứu của Hoàng Long (2012) trên 187 bệnh nhân cắt u bàng quang kết hợp bơm MMC bổ trợ sau phẫu thuật thấy rằng, sau khi bơm Mitomycin C vào bàng quang sẽ gây kích ứng niêm mạc và gây nên phản ứng viêm. Biểu hiện: Đái buốt 37.4%, sốt gặp 31%, đái máu 26.2%. Tỉ lệ tái phát là 8,02% theo dõi trong 12 tháng và tỉ lệ xâm lấn là 4,81% theo dõi sau 24 tháng [18]. Trần Lê Linh Phương và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 89 bệnh nhân cắt u BQ nội soi qua đường niệu đạo kết hợp bơm MMC bổ trợ sau phẫu thuật có tỉ lệ tái phát và xâm lấn là 15,73% và 6,74% trong năm đầu, tăng lên 24,2% và 8,99% trong năm thứ hai [21].
Epirubicin: Cũng là một kháng sinh Anthracycline tương tự như Doxorubicin, trọng lượng phân tử 580 kDa, thường dùng liều 50 mg (30 - 80 mg). Epirubicin làm giảm tỉ lệ tái phát 12% - 15% so với TURBT đơn thuần [8], [54].
Ở Việt Nam, các bệnh viện thường dùng BCG, Mytomycin C hoặc Doxorubicin bơm vào bàng quang [8], [16], [18]. Tại bệnh viện Trung ương Thái nguyên dùng BCG bơm vào bàng quang.
1.6.2. Xạ trị
Thường xạ sau phẫu thuật cho các trường hợp u xâm lấn rộng vượt ra khỏi giới hạn thành bàng quang, giúp giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ. Hoặc xạ trị cho các trường hợp không phẫu thuật được để giảm các triệu chứng [11], [13].
1.6.3. Hoá trị liệu toàn thân
Hoá trị liệu sau khi phẫu thuật giúp giảm nguy cơ tái phát do di căn xa sau phẫu thuật, thường được chỉ định cho các trường hợp có di căn hạch vùng, hoặc xâm lấn thanh mạc và tổ chức mỡ cạnh bàng quang.
Có thể kết hợp điều trị hóa chất và phẫu thuật, hoặc điều trị hóa chất và tia xạ [8], [13].
1.6.4. Phác đồ điều trị ung thư bàng quang (theo National Comprehensive Cancer Network - NCCN 2014)
Giai đoạn 0:
Cắt u qua nội soi kết hợp bơm BCG hoặc Mitomycin, hoặc Thiotepa trong bàng quang.
Giai đoạn I :
U độ biệt hóa thấp thì cắt u qua nội soi kết hợp bơm BCG hoặc Mitomycin, hoặc Thiotepa trong bàng quang.
U độ biệt hóa cao thì cắt bàng quang toàn bộ.
Giai đoạn II, III :
T2, u đơn độc, độ mô học thấp, không kèm Tis thì cắt bàng quang bán phần kết hợp vét hạch, hóa chất, xạ trị bổ trợ nếu hạch dương tính, diện cắt dương tính.
T2 - T3 thì xạ trị nhiều đợt, tổng liều 40 Gy, sau đó cắt bàng quang toàn bộ và vét hạch chậu bịt 2 bên kết hợp hóa trị bổ trợ.
T4 thì xạ trị trải liều 40 - 50 Gy, sau đó vét hạch đáy chậu trước, vét hạch chậu bịt 2 bên kết hợp hóa trị bổ trợ.
Giai đoạn IV:
Chưa ứ nước thận thì xạ trị đơn thuần hoặc hoá xạ trị đồng thời.
Có ứ nước thận thì điều trị triệu chứng, đưa niệu quản ra da, dẫn lưu thận (trích dẫn bới Hứa Văn Đức (2015))[8].
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU