liên kết hidro (tởng năng lượng liên kết hidro 34.049 kcal/mol), và liên kết hidro asp25B với phân tử Darunavir (d =1.962 A , gĩc liên kết là 113.587o o, EHB = 22.459 kcal/mol) cĩ cường đợ mạnh nhất. Hơn nữa, chúng tơi thấy rằng liên kết hidro giữa asp30A (EHB=18.027 kcal/mol), asp29B (tởng năng lượng liên kết hidro là 20.841 kcal/mol), asp30B ( EHB =33.274 kcal/mol) cĩ giá trị năng lượng lớn. Điều này chứng tỏ tương tác giữa phân tử Darunavir với enzyme rất mạnh mẽ. Tĩm lại, hiệu quả sử dụng darunavir trong điều trị HIV rất cao. Chính vì điều này, Darunavir là chất ức chế được tạo ra để chữa bệnh HIV tốt nhất hiện nay. Vì vậy, để tạo ra các chất ức chế tiếp theo cần chú ý đến đặc điểm cấu tạo của Darunavir.
3.10. TỔNG QUÁT VỀ SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA CHẤT ỨC CHẾ VÀ HIV -1PROTEASE. PROTEASE.
Bảng 10: Tổng năng lượng liên kết hidro giữa các amino axit trong protease với chất ức chế
Các chất ức chế Tởng năng lượng liên kết hidro (kcal/mol)
Saquinavir 143.532 Ritonavir 125.153 Indinavir 91.472 Nelfinavir 108.693 Amprenavir 137.700 Lopinavir 72.120 Atazanavir 131.118 Tipranavir 67.148 Darunavir 150.672
Sau khi đã khảo sát các hệ phân tử của chất ức chế và phân tử HIV -1 protease, chúng tơi rút ra những nhận xét chung như sau:
- Trong phân tử HIV –1 protease, gốc amino axit asp25A và asp25B cĩ vai trị quan trọng đối với hiệu quả tương tác của chất ức chế với protease. Chúng tơi nhận thấy rằng các chất ức chế đều tạo liên kết hidro với amino axit này.
- Trong phân tử chất ức chế, nhĩm hidroxyl, nhĩm cacbonyl, nhĩm NH là nhĩm chức quan trọng để hình thành liên kết hidro với các gốc amino axit trong phân tử HIV -1 protease. Như vậy để tạo ra chất ức chế cĩ hiệu quả cao thì cần cĩ chứa các nhĩm chức trên trong phân tử.
- Thơng qua trường hợp của Tipranavir, kết quả nghiên cứu cho thấy phân tử chất ức chế cần cĩ những nhĩm chức tham gia liên kết hidro với những amino axit ở flap của HIV -1 protease để tăng tính linh hoạt của chất ức chế trong trung tâm hoạt đợng của protease.
- Đối với trường hợp Darunavir, liên kết hidro cĩ vai trị quan trọng trong việc xác định hiệu quả tương tác của chất ức chế. Tipranavir và Darunavir cĩ đặc điểm cấu tạo rất khác nhau nhưng hai chất này lại cĩ hiệu quả rất tốt trong việc chữa bệnh HIV. Như vậy, nếu kết hợp được những đặc điểm cấu trúc hai chất này thì sẽ tạo ra chất ức chế HIV protease tốt hơn nữa.
KẾT LUẬN
Sau thời gian nghiên cứu về khả năng tương tác giữa chất ức chế và HIV-1 protease, chúng tơi đề xuất những kết luận như sau:
1. Sự tương tác liên phân tử giữa chất ức chế và HIV -1 protease hình thành do liên kết hidro giữa chất ức chế và các gốc amino axit trong protease đĩng vai trị quyết định hiệu quả sử dụng chất ức chế trong điều trị HIV.
2. Những amino axit quyết định khả năng tương tác giữa chất ức chế và HIV -1 protease là những amino axit ở trung tâm hoạt đợng mạnh nhất là asp25A, asp25B. Bên cạnh đĩ, các gốc amino axit Asp29 và asp30 cũng đĩng vai trị quan trọng.
3. Nhĩm chức quan trọng nhất của chất ức chế để tăng khả năng tương tác giữa chúng và HIV -1 protease đĩ là nhĩm hidroxyl (OH). Ngoài ra cịn cĩ các nhĩm chức CO, NH.
4. Tipranavir là trường hợp đặc biệt trong các chất ức chế đã nghiên cứu. Tipranavir hình thành những liên kết yếu với phân tử protease, khả năng tương tác kém chặt chẽ nhưng Tipranavir cĩ hiệu quả cao trong quá trình sử dụng để điều trị HIV, đặc biệt với chủng HIV -1 protease đợt biến. Điều này mở ra hướng nghiên cứu mới về các chất ức chế tương tác kém với phân tử protease nhưng lại tạo hiệu cao trong sử dụng.
5. Darunavir là mợt chất ức chế mới nhất và cĩ hiệu quả cao nhất trong các chất ức chế. Darunavir hình thành nhiều liên kết hidro cĩ cường đợ mạnh với phân tử HIV- 1 protease và hiệu quả sử dụng Darunavir trong quá trình chữa HIV rất cao. Điều này phù hợp với những nhận định chúng tơi đưa ra trước đĩ về mối quan hệ giữa hiệu quả sử dụng chất ức chế và khả năng tương tác chất ức chế với phân tử protease.
6. Trong luận văn này, chúng tơi đã thực hiện nghiên cứu hệ phân tử gồm chất ức chế và cấu trúc HIV -1 protease nguyên bản để đánh giá khả năng gắn kết của chất ức chế với enzyme của HIV -1. Sau những nghiên cứu trên, chúng tơi hướng đến đánh giá sự tương tác của nước trong mối quan hệ của chất ức chế và protease. Chúng tơi sẽ mở rợng nghiên cứu về khả năng tương tác các chất ức chế với các chủng đợt biến HIV -1 protease vì hiện nay HIV -1 protease đã xuất hiện nhiều thể đợt biến kháng
thuốc ức chế virus. Điều này gây khĩ khăn trong quá trình điều trị người bị bệnh AIDS. Vì vây, hướng nghiên cứu mới cĩ ý nghĩa quan trọng trong thực tế nhằm tăng cường hiệu quả chữa bệnh AIDS.
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT
1. Phạm Thị Trân Châu, Trần Thị Áng (2007), Hĩa sinh học, NXB Giáo dục, Hà Nợi.
2. Huỳnh Thành Đạt, Lê Văn Hiếu (2004), Phương pháp tính tốn lượng tử và
mơ phỏng quang phổ, NXB Đại học Quốc Gìa, Hồ Chí Minh.
3. Trần Thành Huế, (2001), Hĩa học đại cương tập 1, Nhà xuất bản giáo dục, Hà Nợi.
4. Nguyễn Đình Huề, Nguyễn Đức Chuy (1986), Thuyết lượng tử về nguyên tử
và phân tử, tập 1,2, Nhà xuất bản giáo dục, Hà Nợi.
5. Nguyễn Thị Hồng Loan, (2007), Nhân dịng, biểu hiện và nghiên cứu một số
tính chất của protease từ HIV-1 tại Việt Nam, Luận văn tiến sĩ Hĩa sinh
học, Trường ĐHKHTN, ĐHQG Hà Nợi.
6. Lâm Ngọc Thiềm, Phạm Văn Nhiêu, Lê Kim Long (2008), Cơ sở hĩa học
lượng tử, NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nợi.
7. Lâm Ngọc Thiềm (2000), Nhập mơn hĩa học lượng tử, Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật, Hà Nợi.
8. Đặng Ứng Vận (2007), Động lực học các phản ứng hĩa học, NXB Giáo dục, Hà Nợi.
9. Đặng Ứng Vận (1998), Tin học ứng dụng trong hĩa học, NXB Giáo dục, Hà Nợi.
TIẾNG ANH
10. Alexander Wlodawer and Jiri Vondrasek (1998), “Inhibitors of HIV-1 protease: a Major success of structure –Assisted Drug design”, Annual
Review of Biophysics and Biomolecular Structure, 27, pp. 249-284.
11. Arun K. Ghosh (2011), Aspartic Acid Proteases as Therapeutic Targets, John Wiley &Son, 45.
12. Ashraf Brik and Chi Huey Wong, (2003), HIV -1 protease: mechanism and
13. Christian Hoffmann, Jürgen K. Rockstroh, Bernd Sebastian Kamps (2007), HIV
medicine 2007, Flying pulisher.
14. Eleen Frisch (2009), Gaussian09W Reference, Gaussian. Inc.
15. Jane M Sayer and John M Louis, (2009) , “Interactions of different inhibitors with active –site aspartyl residues of HIV -1 protease and possible relevance to pepsin”, NIH Pulic Access, pp 556 -568.
16. Lawrence C. Kuo and Jule A. Shafer, (1994), “Retroviral Protease”, Method
in Enzymology, 241.
17. Manikrao A. M., Mahajan N. S., Jawarkar R. D., Khatale P. N., Kedar C. K. and Thombare S. K.(2012), “Docking Analysis of Darunavir as HIV Protease Inhibitors”, Journal of Computational Methods in Molecular
Design, 2(1), pp 39-43.
18. N.M.Harrison (2003), “An introduction to density functional theory”,
computational materials science, 187.
19. Oscarsson K, Lahmann M, Lindberg J, Kangasmetsä J, Unge T, Oscarson S, Hallberg A, Samuelsson B, (2003), “Design and synthesis of HIV-1 protease inhibitors. Novel tetrahydrofuran P2/P2'-groups interacting with Asp29/30 of the HIV-1 protease. Determination of binding from X-ray crystal structure of inhibitor protease complex”, Bioorganic and
Medicinal Chemistry, 11, pp. 1107 -1115.
20. Slawomir J.Grabowski (2006), Hydrogen Bonding –New Insights 3, Springer pulisher.
21. www.rcsb.org.
SCF Done: E(RM06) = -2181.36275276 A.U. after 32 cycles Convg = 0.6607D-08 -V/T = 2.0113 RITONAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2939.56613803 A.U. after 36 cycles Convg = 0.9874D-08 -V/T = 2.0091 INDINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -1973.40708177 A.U. after 37 cycles Convg = 0.4541D-08 -V/T = 2.0114 NELFINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2108.64741894 A.U. after 33 cycles Convg = 0.8286D-08 -V/T = 2.0098 AMPRENAVIR
SCF Done: E(RM06) = -1986.37937943 A.U. after 32 cycles Convg = 0.4956D-08 -V/T = 2.0095 LOPINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2032.61889506 A.U. after 34 cycles Convg = 0.8088D-08 -V/T = 2.0113 ATAZANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2332.86014449 A.U. after 36 cycles Convg = 0.4837D-08 -V/T = 2.0112 TIPRANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2383.19253455 A.U. after 29 cycles Convg = 0.4094D-08 -V/T = 2.0093 DARUNAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2138.93499985 A.U. after 34 cycles Convg = 0.7055D-08 -V/T = 2.0096
2. Năng lượng phân tử amino axit
AXIT ASPARTIC
SCF Done: E(RM06) = -511.473726992 A.U. after 22 cycles Convg = 0.5542D-08 -V/T = 2.0091 GLYXIN
SCF Done: E(RM06) = -284.218962226 A.U. after 18 cycles Convg = 0.5687D-08 -V/T = 2.0091 ISOLEUCIN
SCF Done: E(RM06) = -441.356962267 A.U. after 20 cycles Convg = 0.4495D-08 -V/T = 2.0103
3. Năng lượng hệ phân tử cĩ chất ức chế Saquinavir
ASP25A VÀ SAQUINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2692.88843132 A.U. after 34 cycles Convg = 0.3608D-08 -V/T = 2.0110 ASP25B VÀ SAQUINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2692.87803059 A.U. after 31 cycles Convg = 0.6546D-08 -V/T = 2.0109 ASP29A VÀ SAQUINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2692.88285095 A.U. after 36 cycles Convg = 0.5199D-08 -V/T = 2.0109 ASP30A VÀ SAQUINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2692.85085585 A.U. after 39 cycles Convg = 0.3636D-08 -V/T = 2.0110 GLY48A VÀ SAQUINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2465.62496269 A.U. after 36 cycles Convg = 0.4419D-08 -V/T = 2.0111
4. Năng lượng hệ phân tử cĩ chất ức chế Ritonavir
ASP25A VÀ RITONAVIR
SCF Done: E(RM06) = -3451.06138269 A.U. after 40 cycles Convg = 0.5515D-08 -V/T = 2.0092 ASP25B VÀ RITONAVIR
SCF Done: E(RM06) = -3451.08074991 A.U. after 36 cycles Convg = 0.6786D-08 -V/T = 2.0092 GLY27A VÀ RITONAVIR
SCF Done: E(RM06) = -3223.82963384 A.U. after 38 cycles Convg = 0.6129D-08 -V/T = 2.0092 GLY27B VÀ RITONAVIR
SCF Done: E(RM06) = -3223.82963384 A.U. after 38 cycles Convg = 0.6129D-08 -V/T = 2.0092 GLY48B VÀ RITONAVIR
SCF Done: E(RM06) = -3223.8255631 A.U. after 36 cycles Convg = 0.6660D-08 -V/T = 2.0078
5. Năng lượng hệ phân tử cĩ chất ức chế Indinavir
ASP25A VÀ INDINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2484.94600649 A.U. after 37 cycles Convg = 0.4208D-08 -V/T = 2.0110 ASP25B VÀ INDINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2484.92292156 A.U. after 34 cycles Convg = 0.6506D-08 -V/T = 2.0109 ASP29B VÀ INDINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2484.91629436 A.U. after 34 cycles Convg = 0.9347D-08 -V/T = 2.0110
6. Năng lượng hệ phân tử cĩ chất ức chế Nelfinavir
ASP25A VÀ NELFINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2620.18704412 A.U. after 34 cycles Convg = 0.4760D-08 -V/T = 2.0097 ASP25B VÀ NELFINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2620.16216387 A.U. after 33 cycles Convg = 0.4755D-08 -V/T = 2.0097 ASP30A VÀ NELFINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2620.14276496 A.U. after 35 cycles Convg = 0.4463D-08 -V/T = 2.0098 GLY27A VÀ NELFINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2392.91108262 A.U. after 32 cycles Convg = 0.6093D-08 -V/T = 2.0098
7. Năng lượng hệ phân tử cĩ chất ức chế Amprenavir
ASP25A VÀ AMPRENAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2497.90956569 A.U. after 35 cycles Convg = 0.4211D-08 -V/T = 2.0095 ASP25B VÀ AMPRENAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2497.91201473 A.U. after 34 cycles Convg = 0.4804D-08 -V/T = 2.0096 ASP30A VÀ AMPRENAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2497.89159206 A.U. after 33 cycles Convg = 0.7684D-08 -V/T = 2.0095 ASP29B VÀ AMPRENAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2497.87325397 A.U. after 36 cycles Convg = 0.9436D-08 -V/T = 2.0095
8. Năng lượng hệ phân tử cĩ chất ức chế Lopinavir
ASP25A VÀ LOPINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2544.12536394 A.U. after 33 cycles Convg = 0.4265D-08 -V/T = 2.0109 ASP25B VÀ LOPINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2544.11782513 A.U. after 36 cycles Convg = 0.5897D-08 -V/T = 2.0109 ASP29A VÀ LOPINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2544.11877853 A.U. after 35 cycles Convg = 0.6680D-08 -V/T = 2.0109 GLY27A VÀ LOPINAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2316.86571226 A.U. after 33 cycles Convg = 0.8433D-08 -V/T = 2.0111
9. Năng lượng hệ phân tử cĩ chất ức chế Atazanavir
ASP25A VÀ ATAZANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2844.36747938 A.U. after 40 cycles Convg = 0.5206D-08 -V/T = 2.0108 ASP25B VÀ ATAZANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2844.37696018 A.U. after 37 cycles Convg = 0.3888D-08 -V/T = 2.0108 ASP29B VÀ ATAZANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2844.34679589 A.U. after 37 cycles Convg = 0.8001D-08 -V/T = 2.0108 GLY27A VÀ ATAZANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2617.11226295 A.U. after 36 cycles Convg = 0.7803D-08 -V/T = 2.0110 GLY48A VÀ ATAZANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2617.10717975 A.U. after 36 cycles Convg = 0.4489D-08 -V/T = 2.0110 GLY48B VÀ ATAZANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2617.10608031 A.U. after 40 cycles Convg = 0.3396D-08 -V/T = 2.0095 GLY27B VÀ ATAZANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2617.10725859 A.U. after 36 cycles Convg = 0.3644D-08 -V/T = 2.0093
10. Năng lượng hệ phân tử cĩ chất ức chế Tipranavir
ASP25A VÀ TIPRANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2894.69017759 A.U. after 34 cycles Convg = 0.5043D-08 -V/T = 2.0093 ASP25B VÀ TIPRANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2894.67836076 A.U. after 37 cycles Convg = 0.9082D-08 -V/T = 2.0093 ASP29A VÀ TIPRANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2894.69616884 A.U. after 37 cycles Convg = 0.8240D-08 -V/T = 2.0093 ASP30A VÀ TIPRANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2894.66923684 A.U. after 35 cycles Convg = 0.6460D-08 -V/T = 2.0093 ILE50A VÀ TIPRANAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2824.56295490 A.U. after 39 cycles Convg = 0.5247D-08 -V/T = 2.0095 ILE50B VÀ TIPRANAVIR
Convg = 0.5453D-08 -V/T = 2.0095 ASP25B VÀ DARUNAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2650.44152974 A.U. after 36 cycles Convg = 0.8825D-08 -V/T = 2.0095 ASP30A VÀ DARUNARIR
SCF Done: E(RM06) = -2650.43745024 A.U. after 34 cycles Convg = 0.8004D-08 -V/T = 2.0095 ASP29B VÀ DARUNAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2650.44193593 A.U. after 34 cycles Convg = 0.6742D-08 -V/T = 2.0095 ASP30B VÀ DARUNAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2650.46174772 A.U. after 35 cycles Convg = 0.3889D-08 -V/T = 2.0096 GLY27B VÀ DARUNAVIR
SCF Done: E(RM06) = -2423.18905044 A.U. after 34 cycles Convg = 0.8541D-08 -V/T = 2