Hiện nay các tác giả thấy rằng mô mỡ không chỉ là nơi dự trữ năng lượng mà còn là một cơ quan được coi như một tuyến nội tiết. Các adipokine có liên quan nhiều đến kháng insulin và ĐTĐ là adiponectin, leptin, resistin, adipsin, apelin, visfatin v.v… và các adipokin liên quan đến quá trình viêm như IL-6, TNFα, IL-1, IL-1Ra, IL-10, hoặc các chemokine như IL-8, Mcp-1 (CCL2).
Trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ giới hạn trong mục tiêu khảo sát nồng độ resistin, visfatin và mối liên quan với một số yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.
Ngoài ra còn nhiều adipokin khác, chemokine protein mạch máu và các marker tiền viêm được tiết ra từ mô mỡ như: IL-6, TNF α, IL-1, các cytokine chống viêm như IL-Ira, IL-10, IL-8, Mcp-1(CCL2). Các adipokin liên quan đến đông máu, tăng huyết áp và các marker viêm khác như PAI-I, angiotensinogen, CRP, amyloid huyết thanh (SAA). Hiện đã xác định trên 100 phân tử có hoạt tính được tiết ra từ mô mỡ trắng gồm 50 cytokine, chemokine, các yếu tố giống hormone, các chất trung gian khác. Các adipokine này có ảnh hưởng đến cảm giác ngon miệng, thèm ăn, chuyến hóa glucose, lipid, điều hòa huyết áp, điều hòa miễn dịch và phản ứng viêm, tác dụng của insulin, chuyển hóa glucose tại chỗ và toàn thân. Các hoạt tính của chúng bị thay đổi khi béo phì, viêm, rối loạn chuyển hóa của các tế bào mỡ.
Cho đến nay cơ chế tác động lên các phản ứng viêm và rối loạn chuyển hóa vẫn chưa được biết rõ ràng [26]. Do vậy nghiên cứu về các adipokine và mối liên quan với béo phì, ĐTĐ, biến chứng tim mạch, và các yếu tố ảnh
hưởng đến quá trình tiến triển của bệnh là vấn đề luôn mang tính cấp thiết và tính thời sự.
4.3.1. Nồng độ resistin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi: nồng độ resistin ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (bảng 3.25) là 16,23 (8,31- 22,62) ng/ml cao hơn nhóm chứng là 6,62 (3,52-15,63) ng/ml có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Trong đó nồng độ resistin ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có thừa cân béo phì là 17,06 (11,13- 25,41) ng/ml cao hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 không thừa cân béo phì là 14,00 (5,426-18,47) ng/ml (p < 0,01) tiếp đến là nhóm chứng thừa cân béo phì và thấp nhất ở phân nhóm chứng không thừa cân béo phì.
Nghiên cứu về nồng độ resistin huyết thanh ở người thừa cân, béo phì, bệnh nhân ĐTĐ thừa cân, béo phì và không thừa cân béo phì cho thấy nồng độ tăng dần theo thứ tự: người bình thường không béo phì, bình thường có béo phì, ĐTĐ không béo phì và ĐTĐ có thừa cân, béo phì.
Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Naglaa Azab và cs (2016) khi nghiên cứu nồng độ resistin huyết thanh và mối liên quan với tình trạng kháng insulin, biến chứng võng mạc ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Tác giả nhận thấy nồng độ resistin huyết thanh có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm nghiên cứu. Đồng thời nồng độ resistin có mối tương quan thuận chặt chẽ với các chỉ số đánh giá tình trạng thừa cân béo phì như BMI, chỉ số eo – hông (WHR) và chỉ số HOMA – IR. Nồng độ resistin có liên quan với sự xuất hiện biến chứng võng mạc ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [75].
Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với nghiên cứu Xiao-Hong -Nui và cs (2016) [170], Zaidi, Syeda (2015) [171] và nhiều tác giả khác nồng độ resistin cao nhất ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có béo phì, tiếp đến là nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 không thừa cân béo phì [76]. Một số nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có hoặc không có biến chứng cũng cho thấy sự biến đổi theo chiều hướng tăng resistin.
Ohmori. R và Cs 2005 cho thấy bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có ĐTĐ nồng độ resistin cao hơn nhóm không ĐTĐ và không có bệnh mạch vành, hay ở bệnh nhân có chứng ngừng thở khi ngủ [104]. Những nghiên cứu có các kết quả trái chiều cần bàn luận sâu như Moshtaghi. G. R cho thấy kết quả resistin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (3,51±1,77) thấp hơn so với nhóm chứng (3,88±2,11) ở nam và (3,17±1,66) so với 5,37 ở nữ. Tuy nhiên cỡ mẫu nhỏ mỗi nhóm chỉ có 20 đối tượng [172]. EL-Nakeeb cũng cho thấy giữa nhóm chứng và nhóm bệnh nhân ĐTĐ nồng độ resistin khác biệt không có ý nghĩa thống kê [173].
Nồng độ resistin ở các nghiên cứu được công bố cho thấy số trung bình của nồng độ resistin có các mức khác nhau. Kết quả của Zaidi, Syeda ở bệnh nhân ĐTD týp 2 là 38±8 ng/ml so với 25,25±5ng/ml [171]. Syed Muhammad (2015) ở 147 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán là 53±24 trong khi nghiên cứu của Yahya Sokhanguei (2015) ở 32 bệnh nhân nam ĐTĐ týp 2 nồng độ resistin là 1,79±0,96 ng/ml hay mới đây nhất (2018) Nakashiwa. A nghiên cứu trên 422 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho thấy nồng độ resistin ở tứ phân vị dưới là 2,1 (1,37-2,48), tứ phân vị trên là 11,4 (9,36-16,5) ng/ml [174]. Những kết quả nghiên cứu này không cho biết kit sử dụng trong việc định lượng resistin là của hãng nào. Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng bộ kít của hãng Sigma-Aldrich (Mỹ) và cho kết quả tương tự như một số nghiên cứu khác [141] .
Nồng độ resistin trong máu giảm khi dùng thuốc hạ glucose máu thuộc nhóm rosiglitazone, tăng khi chế độ ăn kiêng và có gen béo phì, khi dùng kháng thể kháng resistin làm cải thiện đường máu và tác dụng của insulin trên chuột được cho chế độ ăn kiêng chống béo phì. Khi dùng resistin tái tổ hợp cho chuột bình thường làm giảm dung nạp glucose và giảm tác dụng của insulin. Chất kích thích tăng thu nhận glucose tiết ra bởi mô mỡ được tăng cường khi trung hòa resistin và giảm khi điều trị bằng resistin [92].
Khi gây đột biến thiếu hụt gen resistin ở động vật góp phần cải thiện tình trạng kháng insulin tại gan đối với chuột ăn chế độ giàu chất béo (cũng như tăng nhạy cảm với insulin ở cơ và mô mỡ đối với chuột béo phì) giảm tân tạo glucose và tăng cường sử dụng glucose ở mô ngoại vi. Ở trạng thái đói, chuột thiếu hụt gen mã hoá resistin thì nồng độ glucose máu giảm xuống dẫn tới việc giảm sản xuất các enzyme xúc tác quá trình tân tạo glucose từ gan [67, 175].
Nồng độ resistin có liên quan chặt chẽ với tình trạng béo phì, bệnh lý mạch vành và ĐTĐ týp 2 [66]. ĐTĐ týp 2 là bệnh mạn tính dẫn đến các biến chứng mạn tính như suy tim, đột quỵ não, suy thận mạn, mù và tổn thương thần kinh. ĐTĐ týp 2 có biểu hiện đặc trưng bởi hiện tượng kháng insulin tổ chức, là bệnh dịch không lây nhiễm ở các nước công nghiệp phát triển và có liên quan chặt chẽ với tình trạng thừa cân, béo phì. Tuy nhiên cơ chế tăng mô mỡ dẫn đến kháng insulin vẫn chưa rõ [105].
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nồng độ resistin cao hơn so với nhóm chứng người không ĐTĐ. Trong phân nhóm những người thừa cân béo phì có nồng độ resistin cao hơn nhóm chứng người không ĐTĐ không thừa cân béo phì. Sự thay đổi này gợi ý rằng resistin có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của béo phì, các bệnh tim mạch – chuyển hoá. Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ resistin ở bệnh nhân thừa cân, béo phì, ĐTĐ týp 2 không thừa cân béo phì, thừa cân béo phì đều tăng theo thứ tự: người bình thường, người thừa cân béo phì không ĐTĐ, bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân béo phì và cuối cùng là bệnh nhân ĐTĐ thừa cân béo phì. Như vậy kết quả của chúng tôi phù hợp với phần lớn các tác giả khác trên thế giới.
Thay đổi nồng độ resistin có liên quan đến các biến chứng mạn tính như tổn thương thận, các bệnh có biểu hiện viêm, vữa xơ động mạch và nhiều
trạng thái bệnh lý khác. Việc tiếp tục nghiên cứu bổ sung các bằng chứng để chứng minh vai trò của các adipocytokine luôn có tính thời sự.
4.3.2. Nồng độ visfatin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2
Bảng 3.26 cho thấy nồng độ visfatin trong huyết thanh bệnh nhân ĐTĐ 12,78 (8,74-17,84) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng 4,69 (2,67-7,48) p<0,001. Trong nhóm chứng KTCBP 4,50 (3,07-11,73) so với nhóm chứng TCBP 5,26 (2,55-6,82) sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê p>0,05. Nhóm bệnh KTCBP 12,28 (8,43-15,96) so với nhóm bệnh TCBP 13,14 (9,09-18,37) sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê p>0,05. Tương ứng các phân nhóm KTCBP ở nhóm chứng 4,50 (3,07-11,73) so với nhóm bệnh KTCBP 12,28 (8,43-15,96) khác biệt có ý nghĩa thống kê p<0,01. Nhóm chứng TCBP 5,26 (2,55-6,82) so với nhóm bệnh KTCBP 12,28 (8,43-15,96) sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p<0,001. Nhóm chứng TCBP 5,26 (2,55-6,82) so với với nhóm bệnh TCBP 13,14 (9,09-18,37) khác biệt có ý nghĩa thống kê p<0,001. Điều này chứng tỏ TCBP chưa rõ vai trò trong việc tăng nồng độ visfatin. Ngược lại khi so sánh với các phân nhóm ĐTĐ với các phân nhóm chứng nồng độ visfatin đều cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng. Khả năng có mối liên quan giữa ĐTĐ với tăng visfatin huyết thanh.
Visfatin là một adipocytokine có trọng lượng phân tử 52 kDa được phát hiện lần đầu năm 2005, nguồn gốc chủ yếu từ mô mỡ nội tạng. Nó biểu hiện tác dụng giống như insulin thông qua việc gắn với receptor insulin – 1. Do vậy visfatin có thể gây hạ glucose máu thông qua cơ chế kết hợp giữa việc giảm tân tạo glucose từ gan cũng như tăng cường sử dụng glucose ở mô ngoại vi như mô cơ, mô mỡ thông qua việc “điều hoà xuôi dòng” tín hiệu. Tuy nhiên chức năng sinh lý của visfatin vẫn còn là điểm gây tranh cãi giữa các nhóm nghiên cứu khác nhau và chưa sáng tỏ. Hiện nay người ta cho rằng việc tăng khối lượng mỡ tạng ở người béo phì làm tăng quá trình bộc lộ, đồng thời tăng tiết các cytokine tiền viêm từ mô mỡ. Chính việc này gây nên tình trạng viêm mạn tính dưới lâm
sàng là yếu tố khởi phát bệnh ĐTĐ týp 2 [79]. Ngoài ra các nghiên cứu trên mô hình động vật gần đây cho thấy visfatin làm gia tăng quá trình phosphoryl hoá AMPK ở mô cơ vân của chuột, đồng thời gia tăng quá trình phosphoryl hoá của thụ thể insulin. Visfatin đồng thời cũng làm tăng nồng độ mRNA của GLUT4 cũng như chuyển dạng GLUT4 ở màng bào tương [79].
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả của các tác giả đã nêu cho thấy nồng độ visfatin huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn so với nhóm chứng p<0,001.
2011 Gunduz thấy visfatin ở nhóm ĐTĐ cao hơn so với nhóm chứng nhưng khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê p>0,05. Các đối tượng nghiên cứu được sàng lọc từ nghiên cứu cộng đồng hai pha trong đó có nghiệm pháp tăng đường huyết trong số 150 bệnh nhân ĐTĐ có 53 bệnh nhân chẩn đoán lần đầu. Khi so sánh giữa nhóm bệnh và nhóm chứng nồng độ visfatin khác nhau có ý nghĩa, tuy nhiên sau khi hiệu chỉnh theo BMI thì không thấy sự khác biệt có ý nghĩa tác giả cho rằng có thể nồng độ visfatin có liên quan đến tăng khối mô mỡ [176].
2012 Yaturu cho thấy nồng độ visfatin ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng p<0,001, tuy nhiên số bệnh nhân ĐTĐ trước đó đã dùng pioglitazone từ 1-3 tháng, tác giả cho rằng có thể pioglitazone làm giảm nồng độ visfatin [115].
McGree 2011 cho thấy nồng độ visfatin giảm rõ rệt, điều này chứng tỏ việc điều hòa visfatin bởi insulin và pioglitazone do tác động qua con đường NF-kB và JNK [82].
Chang và cs 2011 sàng lọc phân tích từ 1035 bài báo và công trình công bố trên tạp chí có uy tín và loại các bài không đủ tiêu chuẩn nghiên cứu còn lại 46 bài có 13 bài nghiên cứu ở người thừa cân béo phì = 644, 19 bài về ĐTĐ týp 2 n =2405, 20 bài về kháng insulin n =2249, có 5 bài về HCCH n =527, 5 bài về bệnh tim mạch n=851 tổng cộng 6676 đối tượng, các tác giả
rút ra kết luận rằng: béo phì và ĐTĐ có liên quan với tăng visfatin máu. Kết quả này được ủng hộ bởi sự liên quan có ý nghĩa thống kê giữa visfatin và kháng insulin, mặc dù vậy vẫn cần các nghiên cứu tiếp theo để làm sáng tỏ mối liên quan giữa visfatin với bệnh tim mạch và hội chứng chuyển hóa [111].
Kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả, tuy nhiên giá trị tuyệt đối của nồng độ visfatin giữa các nghiên cứu có sự chênh lệch nhau khá nhiều. Trong khi định lượng các peptid thì Kit dùng trong xét nghiệm có thể cho các kết quả về giá trị tuyệt đối khác nhau. Trong nghiên cứu này chúng tôi dùng kit của hãng Sigma-Aldrich (Mỹ) và cho kết quả giá trị tuyệt đối tương tự một số tác giả khác [142].
2008 Akturk. M nghiên cứu nồng độ visfatin ở phụ nữ có ĐTĐ thai kỳ cũng cho thấy nồng độ visfatin giảm ở phụ nữ ĐTĐ thai kỳ ở 3 tháng cuối 75,3± 4,9pg/ml so với nhóm chứng 110,8±7,8pg/ml, p<0,001. Khi điều chỉnh các yếu tố liên quan như chỉ số BMI, nồng độ visfatin ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có biến chứng hay chưa có biến chứng vẫn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm người bình thường [119].
2014 Rezk Yosof Mohamed tổng hợp từ 251 nghiên cứu rút ra kết luận: Visfatin có tác dụng giảm lipid máu cũng như tác dụng giảm glucose máu, tác dụng này có lợi cho các bệnh nhân ĐTĐ, làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Visfatin được cho là có tác dụng bảo vệ chống vữa xơ động mạch và có thể sử dụng như một thuốc điều trị trong lâm sàng. Tác dụng có lợi của visfatin là yếu tố bảo vệ trong nhồi máu cơ tim cấp. Tác dụng giảm huyết áp cần tiếp tục nghiên cứu tiếp trên người. Vai trò của visfatin trên hệ thống renin-angiotensin được cho là có tác dụng điều hòa huyết áp, đề xuất nghiên cứu dùng visfatin để kiểm soát huyết áp [122].
Kết quả nghiên cứu của các tác giả tương ứng với kết quả nghiên cứu của chúng tôi (bảng 3.26) nồng độ visfatin ở nhóm ĐTĐ týp 2 cao hơn nhóm
chứng sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0,01). Nồng độ visfatin cao hơn ở nhóm ĐTĐ týp 2 khi so với nhóm người không ĐTĐ. Nồng độ visfatin ở nhóm ĐTĐ týp 2 KTCBP cao hơn so với nhóm chứng không ĐTĐ có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
Nồng độ của visfatin trong ĐTĐ týp 2 và sự liên quan của nó trong sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 cho đến nay vẫn chưa có kết luận rõ ràng, còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có thiết kế nghiên cứu của các tác giả.
4.4. Mối liên quan giữa nồng độ resistin và visfatin với một số chỉ số nguycơ tim mạch - chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cơ tim mạch - chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2
4.4.1. Mối liên quan giữa nồng độ resistin máu với một số chỉ số ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 nhân ĐTĐ týp 2
4.4.1.1. Mối liên quan giữa nồng độ resistin máu theo tuổi ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.
Kết quả bảng 3.28 cho thấy nồng độ resistin có xu hướng tăng theo tuổi, khi so sánh giữa các nhóm tuổi chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p>0,05.
Tuổi là là một phức hợp gồm nhiều yếu tố sinh học và khi đến tuổi trưởng thành có nhiều quá trình biến đổi cấu trúc và chức năng liên quan đến tuổi làm tăng tỷ lệ mắc các bệnh mạn tính. Tuổi càng cao xu hướng tăng tỷ lệ các rối loạn chuyển hóa như béo phì, rối loạn lipid máu, THA, ĐTĐ týp 2 và các bệnh tim mạch do đó resistin có liên quan đến nhiều quá trình sinh lý khác nhau [101]. Nhưng các nghiên cứu khác chưa thấy mối tương quan giữa nồng độ resistin với tuổi, thời gian phát hiện bệnh, insulin và HbA1c [62].
4.4.1.2. Mối liên quan giữa nồng độ resistin máu theo giới ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2
Nghiên cứu của chúng tôi (bảng 3.30) thấy nồng độ resistin ở nam giới 16,32 (8,49-21,94) cao hơn so với nữ giới 16,23 (8,39-23,28) nhưng chưa có ý nghĩa thống kê p >0,05.
Nhiều nghiên cứu khác nhau đã được tiến hành tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào khẳng định chắc chắn được mối liên quan giữa nồng độ resistin huyết