* Nguồn: theo Christine M. Kusminski et al (2005)[62].
Resistin được phát hiện lần đầu năm 2001 bởi Steppan và cs, ở loài gặm nhấm thì resistin được tiết ra chủ yếu từ mô mỡ, được cho là có vai trò liên kết giữa béo phì và kháng insulin [61]. Ở người resistin được sản xuất bởi tế bào bạch cầu đa nhân gợi ý đến vai trò như là các adipokin tiền viêm của resistin. ĐTĐ týp 2, béo phì, bệnh lý tim mạch được cho là có liên quan với tình trạng viêm mạn tính, có sự tham gia của hàng loạt cytokine tiền viêm, các adipokin, trong đó có resistin [63]. Thụ thể của resistin ở người đến nay vẫn
chưa được biết đầy đủ tuy nhiên TLR4 (Toll like receptor 4) và adenylyl cyclase liên quan đến protein 1 (adenylyl cyclase-associated protein 1) CAP-1 được coi là thụ thể chức năng mới của resistin người. TLR4 có thể là thụ thể resistin ở tế bào tuỷ xương và tế bào nội mạc.
Resistin người gắn trực tiếp vào thụ thể TLR4 ở vùng dưới đồi dẫn đến hoạt hoá con đường “tiền viêm” gây đề kháng insulin, TLR4 chính là vị trí gắn của resistin để phát huy tác dụng sinh học [64, 65].
CAP-1 cũng được coi là receptor của resistin người ở các tế bào bạch cầu đơn nhân. Resistin gắn trực tiếp với CAP-1 làm tăng điều hoà nồng độ AMP vòng (cAMP), hoạt động của protein kinase A (PKA), hoạt động sao chép của các cytokine viêm có liên quan đến NF – kB. Sự biểu hiện quá mức của CAP-1 làm tăng cường hoạt động của resistin gây ra tăng hoạt động của dòng tín hiệu phụ thuộc vào cAMP, làm trầm trọng hơn tình trạng viêm của mô mỡ ở chuột được biến đổi mang gen resistin người. Ngược lại ức chế biểu hiện của CAP1 loại bỏ các tình trạng viêm do resistin gây ra ở cả trạng thái
“in vitro” lẫn “in vivo”. Vì vậy CAP-1 là thụ thể thực sự của resistin có vai trò trong tình trạng “viêm mạn tính” ở người, một yếu tố quan trọng trong khởi phát đề kháng insulin ở người [66].
Các vị trí phân bố resistin ở người: Resistin phân bố tại nhiều cơ quan và các mô trong cơ thể người như: tuyến thượng thận, tuyến yên, vùng dưới đồi thị, mô mỡ dưới da (mỡ trắng), mỡ nâu, tế bào bạch cầu, lách, cơ vân, nhau thai, ống tiêu hóa, tụy, dịch khớp, huyết tương và nhiều cơ quan khác. Sự phân bố rộng khắp chứng tỏ vai trò tham gia điều hòa nội môi, vai trò sinh lý của resistin ở người cần được nghiên cứu trong tương lai [65].
1.2.2.2. Chức năng của resistin
- Vai trò của resistin đối với kháng insulin
Nghiên cứu trên động vật và các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mối liên quan giữa nồng độ resistin huyết thanh với kháng insulin ở các đối tượng béo
phì có hoặc không có kèm theo ĐTĐ, tuy nhiên có nhiều ý kiến trái chiều, một số nghiên cứu cho thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độ resistin với kháng insulin, ngược lại một số nghiên cứu khác thấy sự thay đổi nồng độ resistin không có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân có kháng insulin và/ hoặc có ĐTĐ týp 2, sự khác biệt này là do việc chọn mẫu không đồng nhất, cỡ mẫu và tình trạng mắc các bệnh kèm theo, việc sử dụng các phương pháp chưa chuẩn hoá để định lượng nồng độ resistin.
Quatanani và cs (2009) khi nghiên cứu trên chuột biến đổi mang gen resistin người được cho ăn chế độ giàu chất béo, nhận thấy rằng resistin người có thể là liên kết giữa tình trạng viêm và kháng insulin. Hiện nay vẫn chưa rõ cơ chế resistin gây kháng insulin thông qua dòng tín hiệu viêm [67]. Nghiên cứu của Lazar và cs (2007) trên chuột mang gen Hum – Retn, nhận thấy rằng nồng độ resistin tăng lên đáng kể khi điều trị với LPS và trạng thái nhiễm độc nội độc tố mạn tính ở chuột mang gen Hum – Retn cảm ứng đề kháng insulin ở gan, có kèm tình trạng viêm tế bào gan và cơ vân, điều này ủng hộ giả thuyết về cơ chế bệnh sinh gây kháng insulin do viêm trong đó có vai trò của resistin. Resistin đồng thời gây rối loạn dòng tín hiệu insulin ở tế bào cơ thông qua việc ức chế tân tạo, ức chế biệt hoá tế bào cơ, đồng thời cảm ứng đề kháng insulin thông qua cả hai con đường phụ thuộc và không phụ thuộc AMPK ở tế bào gan HepG2 [68].
Nghiên cứu của Chen (2009) cho thấy những người có nồng độ resistin cao sẽ có nguy cơ tiến triển thành bệnh ĐTĐ týp 2 cao hơn, kể cả sau khi đã điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác [69].
- Vai trò của resistin với rối loạn chuyển hoá lipid máu
Nghiên cứu trên quần thể dân số lớn cho thấy có mối tương quan thuận chặt chẽ giữa nồng độ resistin huyết thanh và nồng độ triglyceride máu lúc đói. Nghiên cứu khác cũng cho thấy resistin làm tăng tiết các adipoprotein B (apoB) cũng như tăng dự trữ lipid ở tế bào gan. Resistin làm tăng sản xuất VLDL, tăng quá trình tân tạo lipid ở gan, ức chế thụ thể LDL thông qua việc
tăng nồng độ PCSK-9 ở tế bào gan. Do đó resistin hứa hẹn là một đích điều trị có tiềm năng trong điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân béo phì có đề kháng insulin [14].
- Vai trò điều hoà huyết áp
Resistin có tác dụng kích thích hệ thần kinh giao cảm, giảm tiêu thụ năng lượng ở các bệnh nhân béo phì, ĐTĐ. Nồng độ resistin huyết thanh có mối tương quan với tình trạng tăng huyết áp. Ở người có hoặc không có ĐTĐ týp 2 đều thấy có mối tương quan thuận chặt chẽ giữa nồng độ resistin và chỉ số huyết áp. Nồng độ resistin huyết thanh cũng tăng cao ở nhóm người khoẻ mạnh có người thân bị tăng huyết áp so với nhóm có người thân có huyết áp bình thường. Nồng độ resistin huyết thanh tăng cao làm tăng nguy cơ bị tăng huyết áp ở những phụ nữ không bị ĐTĐ hay tăng huyết áp. Điều này cho thấy resistin có ảnh hưởng lên chỉ số huyết áp, tuy nhiên cơ chế thì còn chưa thực sự rõ ràng [70].
- Vai trò của resistin với tình trạng xơ vữa động mạch
Ở tế bào nội mạc mạch máu resistin làm tăng bộc lộ của các cytokine tiền viêm bao gồm MCP-1, endothelin-1, các phân tử kết dính nội mạc như ICAM-1, VCAM-1 và P-selectin. Resistin đồng thời làm tăng biệt hoá, tăng kết dính tế bào nội mạc/ bạch cầu đơn nhân, các tác dụng này thông qua việc điều hoà dòng tín hiệu của con đường ERK và p38 MAPK (mitogen- activated- protein kinase). Ngoài ra resistin ức chế tế bào nội mạc tổng hợp NO (nitric oxide) thông qua stress oxy hoá, hình thành tế bào bọt, kích thích hoạt động của tiểu cầu qua việc tăng bộc lộ P-selectin.
- Vai trò của resistin đối với tình trạng viêm, vữa xơ động mạch, các bệnh tim mạch cho thấy nồng độ resistin có tương quan với marker viêm và là yếu tố tiên đoán vữa xơ động mạch vành độc lập với CRP, resistin có thể là tín hiệu mới của mối liên quan giữa chuyển hóa, viêm và vữa xơ động mạch.
Nhiều bằng chứng cho thấy resistin có liên quan với bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi, nhồi máu cơ tim, suy tim và tử vong do mọi nguyên nhân. Tăng nồng độ resistin là yếu tố dự báo nguy cơ độc lập xơ vữa động mạch cùng với CRP ở những người không có triệu chứng, là yếu tố dự báo tình trạng tái hẹp sau đặt stent động mạch vành, là yếu tố dự báo kết cục tim mạch chủ yếu, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trên nhóm bệnh nhân này. Ở các bệnh nhân phải nhập viện do hội chứng vành cấp thì việc tăng nồng độ resistin huyết thanh làm tăng nguy cơ tái diễn cơn đau thắt ngực. Nồng độ resistin tăng cao liên quan với tiên lượng kém hơn ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành hoặc nhồi máu não và tình trạng sa sút trí tuệ ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [71, 72].
Các nghiên cứu thuần tập lớn cũng cho thấy tăng nồng độ resistin là yếu tố độc lập liên quan với tình trạng suy tim mới mắc cũng như dự báo các kết cục tim mạch bất lợi ở bệnh nhân suy tim. Resistin đồng thời gây giảm phân suất tống máu ở bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng anthracycline [73].
Sơ đồ cơ chế sinh lý bệnh giữa các adipokines, resistin và các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa