3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
1.3.6. Hiện tượng đề kháng leptin chọn lọc
Những nghiên cứu trên người đều cho thấy nồng độ leptin huyết thanh thường cao ở những bệnh nhân béo phì, từ đó đặt ra câu hỏi liệu các bệnh nhân béo phì có bị đề kháng với tác dụng chuyển hóa của leptin bởi vì nồng độ leptin huyết thanh tăng cao cũng không thể đưa khối lượng mô mỡ của những bệnh nhân này trở về bình thường dù cho điều đó là cần thiết cho việc duy trì cân bằng năng lượng.
Có nhiều cơ chế giải thích cho hiện tượng đề kháng leptin. Thứ nhất có thể do sự chuyên chở leptin vào hệ thần kinh trung ương bị bão hòa ở những bệnh nhân béo phì. Mặt khác trên những chú chuột béo phì do ăn quá nhiều mỡ, khả năng kích thích của leptin lên hệ thống tín hiệu JAK STAT bị giảm đáng kể. Trên những bệnh nhân béo phì còn có sự hoạt hóa các cytokine như SOCS3 (suppressors of the cytokine signalling family) ức chế các tín hiệu của leptin. Một trong những nguyên nhân khác là do hiện tượng phóng thích và hoạt hóa các yếu tố tiền viêm
trên bệnh nhân béo phì, các yếu tố này là gia tăng nồng độ leptin huyết thanh và góp phần gây nên hiện tượng đề kháng leptin trên lâm sàng [128].
Tuy nhiên sự đề kháng leptin chỉ làm giảm tác dụng ức chế cảm giác thèm ăn và tăng tiêu thụ năng lượng của leptin, các tác dụng khác của leptin trên hệ thần kinh giao cảm dường như được bảo tồn và gây ra những hậu quả xấu trên tim mạch (sẽ được bàn luận phía dưới). Khái niệm “đề kháng leptin chọn lọc” dùng để minh họa cho hiện tượng trên.
Cơ chế của hiện tượng đề kháng leptin chọn lọc còn chưa được biết rõ. Gần đây, một giả thuyết mới liên quan đến đề kháng leptin đã được đưa ra và lý giải cho hiện tượng trên. Giả thuyết này cho rằng sự đề kháng leptin chọn lọc gây ra bởi giảm hiệu quả của leptin, do sự tương tác giữa leptin huyết thanh với các yếu tố khác trong tuần hoàn. Một trong những yếu tố này là protein phản ứng C (CRP), một chất chỉ dấu của viêm hệ thống và chất tiên đoán nguy cơ tim mạch. Trong các nghiên cứu in vivo cho thấy khi truyền CRP người vào chuột ob/ob sẽ làm giảm hiệu quả của leptin trong việc điều hòa cảm giác thèm ăn và ngăn chặn giảm cân. Trong mô hình này, ảnh hưởng của leptin lên kiểm soát cảm giác đói và điều chỉnh cân nặng gần như bị vô hiệu. Quan sát này gợi ý rằng sự gắn kết của CRP người với leptin có thể gây trở ngại khả năng leptin tiếp cận hạ đồi và xuyên qua hàng rào máu não. Ngoài ra nồng độ CRP tăng cao có thể ức chế khả năng gắn kết của leptin vào thụ thể của nó [128].