Các enterovirus gây một loạt các bệnh cảnh lâm sàng, từ không triệu chứng, rối loạn tiêu hóa, phát ban sẩn nước và đến các biểu hiện nặng nhất là tổn thương thần kinh trung ương, suy tuần hoàn hô hấp. Câu hỏi đặt ra là yếu tố hoặc nhóm yếu tố nào quyết định mức độ nặng (có tổn thương thần kinh trung ương) của bệnh TCM. Câu hỏi này rất quan trọng và có ý nghĩa thực tiễn trong công tác phòng ngừa và điều trị bệnh TCM nặng. Nhằm tìm câu trả lời, chúng tôi điểm qua những nghiên cứu ở trên thế giới cũng như ở Việt Nam liên quan đến vấn đề này.
1.3.1. Tác nhân gây bệnh
1.3.1.1. Enterovirus 71
Trong số các enterovirus gây bệnh TCM, EV71 là tác nhân thường gây ra bệnh cảnh trầm trọng hơn. Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ và di truyền học những trường hợp TCM nặng (độ 4) và tử vong ở khu vực nam Việt Nam năm 2011-2013 cho thấy EV71 chiếm đến 95% trong số những mẫu dương tính với enterovirus [22]. Một nghiên cứu khác tại tỉnh Hồ Nam của Trung Quốc từ 2010 đến 2012 về mối liên quan giữa các trường hợp TCM nhẹ và nặng cho thấy có sự tương quan tuyến tính giữa tỷ lệ phát hiện EV71, khả năng phát hiện EV71 tăng tương ứng với bệnh TCM nhẹ, TCM nặng và TCM tử vong (25,78%, 52,20% và 84,18%) [72].
Tuy nhiên, EV71 có nhiều phân nhóm gen khác nhau như A, B1 đến B5, C1 đến C5. Liệu có một phân nhóm gen nào của EV71 quyết định cho mức độ trầm trọng của bệnh hay không vẫn cần phải có thêm những bằng chứng.
1.3.1.2. Phân nhóm gen của EV71
Các biểu hiện lâm sàng trong các đợt bùng phát dịch TCM do EV71 thay đổi trong suốt những thập kỷ vừa qua. Ban đầu, dịch xảy ra ở châu Âu với tỷ lệ bệnh nhân biểu hiện bại liệt cao nhất (21%) và một số ít biểu hiện ở da
niêm [49],[88]. Ngược lại, những vụ dịch được báo cáo ở khu vực châu Á- Thái Bình Dương sau những năm 1980 có cả những biểu hiện bệnh lý ở da niêm lẫn biểu hiện thần kinh [36],[63],[121]. Điều đó gợi ý rằng phân nhóm khác nhau của EV71 gây ra những biểu hiện bệnh lý khác nhau.
Qua so sánh biểu hiện lâm sàng ở các bệnh nhân TCM có biến chứng thần kinh với các phân nhóm gen thu được từ các vụ dịch ở một số quốc gia, gợi ý rằng đặc tính sinh học của các phân nhóm gen khác nhau liên quan đến độc lực thần kinh. Ở Perth, năm 1999, cả hai phân nhóm B3 và C2 đều lưu hành [84]. Phân nhóm C2 có liên quan đến dịch bệnh năm 1998 tại Đài Loan (Trung Quốc) và gần như được phân lập từ hầu hết các trẻ có dấu hiệu thần kinh trầm trọng [83],[85]. Ngược lại, phân nhóm B3 được phân lập chủ yếu là từ trẻ em bị bệnh TCM không biến chứng [84]. Trong một nghiên cứu tiến cứu khác ở Sarawak, phân nhóm B4 hoặc B5 chiếm ưu thế trong số những bệnh nhân TCM có EV71 dương tính, tuy nhiên phân nhóm B4 ít có khả năng gây nhiễm trùng thần kinh trung ương hơn so với phân nhóm B5 [96].
Một bằng chứng khác cho thấy những chủng EV71 khác nhau có thể gây ra bệnh lý khác nhau qua một nghiên cứu trên khỉ. Hashimoto và Hagiwara (1983) đã tiến hành thí nghiệm tiêm dưới da cho khỉ virus EV71 phân lập từ bệnh nhân đã gây ra bệnh bại liệt ở khỉ đuôi dài [57]. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu phát hiện sự hiện diện của hai chủng virus EV71: chủng có khả năng chịu nhiệt và chủng nhạy cảm với nhiệt. Trên khỉ đuôi dài cho thấy các chủng chịu nhiệt có độc lực với thần kinh hơn chủng nhạy cảm với nhiệt. Một nghiên cứu sau đó cho thấy một số yếu tố quyết định cấu trúc phân tử tại khu vực VP1, VP2 và 2C trao đổi chủng nhạy cảm với nhiệt và kiểu hình ít độc lực của EV71, chỉ ra rằng biến đổi di truyền trong bộ gen của virus có thể góp phần gây ra độc lực thần kinh và bệnh sinh của EV71 [34]. Các mô hình trên động vật hiện nay có thể được sử dụng để nghiên cứu sâu hơn về bệnh sinh của bệnh, thuốc kháng virus và thử nghiệm vacxin phòng bệnh.
Từ kết quả của những nghiên cứu trên cho thấy, mối liên quan giữa các phân nhóm gen của EV71 và mức độ trầm trọng của bệnh cho những kết quả không thống nhất, hiện vẫn chưa có bằng chứng về mối liên quan giữa kiểu gen EV71 và độ trầm trọng của bệnh và rất cần có thêm những phân tích hệ thống cẩn thận hơn để phân định mối liên quan này.
Như vậy, tác nhân gây bệnh TCM nặng thường do EV71, trong đó có một số phân nhóm gen có độc lực cao. Tuy nhiên, vẫn còn một tỷ lệ những bệnh nhân nhiễm EV71 không có biểu hiện của biến chứng nặng, hoặc bệnh nhân nhiễm enterovirus (không phải EV71) vẫn có thể xuất hiện những biến chứng nặng. Có nghĩa là ngoài tác nhân gây bệnh là EV71, phải có những yếu tố khác làm gia tăng hoặc thúc đẩy diễn tiến lâm sàng của bệnh TCM thông thường sang bệnh TCM nặng, gây tử vong nếu không được theo dõi và chăm sóc kịp thời.
Trong khi chưa có vacxin để phòng bệnh TCM, việc nghiên cứu những yếu tố khác làm gia tăng nguy cơ bệnh TCM nặng có ý nghĩa thiết thực trong việc phòng ngừa tử vong do bệnh TCM. Đặc biệt khi hầu hết các cơ sở y tế không đủ điều kiện để xác định tác nhân gây bệnh là EV71 hay các enterovirus khác, thì các yếu tố nguy cơ khác sẽ giúp cho các bác sỹ lâm sàng nhanh chóng phân loại bệnh nhân TCM, đưa ra những quyết định kịp thời trong quá trình theo dõi, chăm sóc và điều trị bệnh nhân TCM.
1.3.1.3. Liều lây nhiễm ban đầu
Một yếu tố có khả năng gây nên bệnh TCM biến chứng thần kinh là liều lây nhiễm virus ban đầu. Liều lây nhiễm ban đầu càng cao, càng dễ gây ra những biến chứng thần kinh, tuần hoàn và hô hấp. Tuy nhiên, hiện chưa có những bằng chứng cho điều này.