NƯỚC
Ngoài nước:
Cỏc kết quả nghiờn cứu về hiệu quả điều trị của phỏc đồ húa - xạ đồng thời sử dụng xạ trị ỏp sỏt suất liều cao trong điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn muộn khụng cũn khả năng phẫu thuật rất khỏc nhau giữa cỏc trung tõm điều trị ung thư. Lorvidhaya và cs [74] nghiờn cứu trờn 1992 bệnh nhõn UTCTC được điều trị ỏp sỏt suất liều cao cho kết quả thời gian sống thờm khụng tỏi phỏt 5 năm với cỏc giai đoạn IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA, IVB lần lượt là 79,5%; 70%; 59,4%; 46,1%; 32,3%; 27,8% và 23,1%. Watanabe [118] tiến hành nghiờn cứu trờn 25 bệnh nhõn ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IVA cho thấy tỉ lệ đỏp ứng toàn bộ là 96% trong đú đỏp ứng hoàn toàn ( 88%), đỏp ứng một phần (8%). Một nghiờn cứu khỏc được thực hiện ở Nhật bản do Shigematsu và cs [106] điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB, III cho thấy
tỷ lệ sống thờm 5 năm là 55%. Nghiờn cứu của Kim JC và cs [64] trờn 135 bệnh nhõn giai đoạn IIIA-IIIB được điều trị bằng húa xạ trị đồng thời cho tỉ lệ sống toàn bộ 5 năm là 37,5%. Trong kết quả đó cụng bố bởi Toita T và cs [115] trờn 40 bệnh nhõn ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB, tỉ lệ sống thờm toàn bộ 3 năm là 79%. Patel và CS [90] nghiờn cứu trờn 121 bệnh nhõn giai đoạn I-III được điều trị bằng xạ trị ỏp sỏt suất liều cao cho kết quả thời gian sống thờm khụng bệnh lần lượt là 88,8%; 76,5%; 50,4%. Đối với cỏc bệnh nhõn ung thư cổ tử cung được điều trị bằng húa xạ trị đồng thời, bờn cạnh cỏc lợi ớch về hiệu quả điều trị thỡ bệnh nhõn cũng bị cỏc tỏc dụng phụ khụng mong muốn [ 59]. Về tỷ lệ biến chứng, đa số kết quả nghiờn cứu cho thấy sự khỏc biệt biến chứng trực tràng và bàng quang. Teshima và CS [112] cụng bố kết quả điều trị 430 bệnh nhõn (LDR 171 bệnh nhõn, HDR 259 bệnh nhõn) phối hợp với xạ ngoài. Tỷ lệ biến chứng tại tiểu khung độ 2 và 3 ở nhúm HDR cao hơn so với LDR (10% so với 4%, p=0,002). Trong nghiờn cứu của Arai và cs [29] trờn 147 bệnh nhõn giai đoạn I, 256 bệnh nhõn giai đoạn II, 515 bệnh nhõn giai đoạn III, 104 bệnh nhõn giai đoạn IV cho thấy biến chứng mức độ 3 và 4 ở trực tràng 4,1%, bàng quang 1,2%, ruột non 1,1%. Tỏc giả Nakato T và cs [83] khi nghiờn cứu trờn 210 bệnh nhõn ung thư cổ tử cung giai đoạn IIIB cho thấy tỉ lệ biến chứng muộn ở nhúm HDR và LDR tương ứng là 6% và 10%. Nghiờn cứu của Serkies [105] trờn 112 BN điều trị phỏc đồ này cho thấy tỉ lệ hạ bạch cầu là 49% trong đú hạ độ trong đú hạ độ 1 và 2 là 44%, chỉ cú 5% hạ độ 3-4.
Một số nghiờn cứu về ung thư cổ tử cung trong nước:
Tỏc giả Bựi Diệu [5] tiến hành nghiờn cứu trờn 226 bệnh nhõn UTCTC giai đoạn IB-IIA điều trị tại Bệnh viện K giai đoạn 1992-2003 cho thấy tỉ sống 5 năm trong nhúm xạ trị nạp nguồn sau bằng Caesium 137 và Radium 226 lần lượt là 65,5% so với 50,8%. Nghiờn cứu của tỏc giả Nguyễn Văn
Tuyờn [24] trờn 331 bệnh nhõn UTCTC giai đoạn IB-II được điều trị bằng phẫu thuật kết hợp với xạ trị trong giai đoạn từ 1999-2002, tỷ lệ tỏi phỏt sau 5 năm là 11,7%, di căn là 15,0%, sống thờm 5 năm toàn bộ là 76,4%, khụng bệnh là 74,3%. Một nghiờn cứu khỏc của tỏc giả Vũ Hoài Nam [25] trờn 81 trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn IB – IIA xạ trị tiền phẫu cú sử dụng Iridium 192 (HDR) tại Bệnh viện K từ thỏng 10/2008 – 12/2009, tỉ lệ tỏi phỏt sau 2 năm 4,8%, tỉ lệ di căn sau 2 năm 10,4%, sống thờm khụng bệnh (2 năm): 86,7%, sống thờm toàn bộ (2 năm): 95,5%. Nghiờn cứu của tỏc giả Cung Thị Tuyết Anh [2] và cộng sự trờn 45 bệnh nhõn ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB điều trị bằng húa xạ đồng thời cho tỉ lệ đỏp ứng là 88,9%.
Hiện tại, cỏc cụng bố về kết quả điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB ỏp dụng hoỏ chất Cisplatin kết hợp xạ trị ỏp sỏt suất liều cao và xạ ngoài chưa nhiều với số lượng bệnh nhõn hạn chế và mới chỉ dừng lại ở cỏc phõn tớch lõm sàng, cận lõm sàng và kết quả đỏp ứng gần... Chớnh vỡ vậy, nghiờn cứu đỏnh giỏ về thời gian sống toàn bộ cũng như phõn tớch cỏc tỏc dụng phụ khụng mong muốn của phỏc đồ điều trị này là hết sức cần thiết.
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIấN CỨU.
Đối tượng nghiờn cứu gồm cỏc BN được chẩn đoỏn là ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB được điều trị kết hợp húa chất Cisplatin, xạ ngoài và xạ trị ỏp sỏt suất liều cao tại Bệnh viện K từ thỏng 8/2008 đến thỏng 8/2011, thời điểm kết thỳc theo dừi bệnh nhõn thỏng 8/2012.
2.1.1. Tiờu chuẩn lựa chọn bệnh nhõn.
- Cỏc bệnh nhõn ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB - IIIB theo phõn loại TNM và FIGO. Giai đoạn T N M IIB T2b N0 M0 III T3 N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIB T3b Any N M0 T1-3 N1 M0
- Chẩn đoỏn mụ bệnh học: ung thư biểu mụ cổ tử cung - Cỏc BN được điều trị lần đầu.
- Thể trạng chung cũn tốt: Chỉ số toàn trạng từ 0-2 theo thang điểm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
+ 0: hoạt động bỡnh thường, cú thể thực hiện được tất cả cỏc hoạt động thụng thường khụng hạn chế, khụng cần trợ giỳp của thuốc giảm đau.
+ 1: hạn chế cỏc hoạt động gắng sức nhưng cú thể đi lại được và thực hiện được cỏc cụng việc nhẹ, cụng việc khụng đũi hỏi đi lại nhiều. Nhúm này cũng gồm cả những bệnh nhõn hoạt động bỡnh thường như độ 0 nhưng với sự trợ giỳp của thuốc giảm đau.
+ 2: cú thể đi lại được và tự chăm súc bản thõn nhưng khụng thể làm việc được. Cú thể ngồi hoặc đi lại khoảng > 50 % thời gian thức.
- Chức năng tuỷ xương cũn tốt: cỏc dũng tế bào mỏu ngoại vi trong giới hạn bỡnh thường (bạch cầu hạt >2000/ml, tiểu cầu >100.000/ml, Hb> 9g/dl).
- Chức năng gan thận cũn tốt: bilirubine toàn phần < giới hạn trờn bỡnh thường. SGOT, SGPT < 2,5 lần giới hạn trờn bỡnh thường. Urờ huyết < 10,9 mmol/l. Creatinine < 1,5 lần giới hạn trờn bỡnh thường.
- Bệnh nhõn khụng mắc cỏc bệnh cấp và món tớnh trầm trọng cú nguy cơ tử vong trong thời gian gần, khụng mắc bệnh ung thư nào khỏc ngoài bệnh ung thư CTC.
- Cú thụng tin về tỡnh trạng bệnh sau điều trị qua cỏc lần khỏm lại và/hoặc thụng tin từ thư trả lời được gửi cho bệnh nhõn và gia đỡnh, hoặc điện thoại.
2.1.2. Tiờu chuẩn loại trừ bệnh nhõn
- Thể trạng chung yếu: chỉ số toàn trạng từ 3-4 theo thang điểm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
+ 3: chỉ chăm súc bản thõn một cỏch hạn chế, nghỉ ngơi tại giường hoặc ghế > 50% thời gian thức.
+ 4: mất khả năng hoàn toàn khụng thể thực hiện bất kỳ thao tỏc chăm súc bản thõn nào và hoàn toàn nằm nghỉ tại giường hoặc ghế.
- Cỏc bệnh nhõn khụng ở trong giai đoạn IIB-IIIB - Bệnh nhõn bỏ dở trong quỏ trỡnh điều trị.
- Bệnh nhõn cú chức năng tuỷ xương , gan thận khụng bỡnh thường. - Bệnh nhõn cú thai, cho con bỳ.
- Cú bệnh nội khoa nặng phối hợp (tim mạch, rối loạn tõm thần...).
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU:
2.2.1. Thiết kế nghiờn cứu: phương phỏp can thiệp lõm sàng cú theo dừi dọc khụng đối chứng. Cỏc bệnh nhõn ung thư CTC giai đoạn IIB-IIIB cú đủ cỏc tiờu chuẩn nghiờn cứu sẽ được điều trị kết hợp húa chất Cisplatin, xạ ngoài và xạ trị ỏp sỏt suất liều cao. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
2.2.2. Cỡ mẫu nghiờn cứu
- Cỡ mẫu được tớnh theo cụng thức:
n = Ζ12−α/2 (1 2 )
d P P −
- Trong đú:
+ n: Cỡ mẫu ( Tổng số bệnh nhõn cần nghiờn cứu)
+ α: Mức ý nghĩa thống kờ là xỏc suất của việc phạm sai lầm loại 1, lấy α = 0,05 ứng với độ tin cậy 95%.
+ Ζ1−α/2 = 1,96 ứng với α = 0,05
+ P: Tỷ lệ đỏp ứng với húa xạ trị đồng thời của ung thư cổ tử cung. Chỳng tụi sử dụng kết quả trong cụng trỡnh nghiờn cứu của Watanabe và cộng sự [118]. Tỷ lệ đỏp ứng là 96%, tức p = 0,96. + d: Độ chớnh xỏc tuyệt đối của p (Sai số tối đa cho phộp so với trị số
thực trong quần thể). Chọn d = 0,05
2.2.3. Cỏc bước tiến hành
2.2.3.1. Đỏnh giỏ lõm sàng và cận lõm sàng trước điều trị * Đặc điểm lõm sàng:
+ Tuổi, giới.
+ Thời gian từ lỳc cú triệu chứng đầu tiờn đến khi vào viện (tớnh theo thỏng) + Cỏc triệu chứng cơ năng: ra mỏu õm đạo bất thường, đau thắt lưng… + Tỡnh trạng toàn thõn: chiều cao, cõn nặng, tỡnh trạng thiếu mỏu.
+ Tại chỗ: đỏnh giỏ vị trớ u, kớch thước, hỡnh dạng (sựi, loột, thõm nhiễm...), chảy mỏu, mức độ thõm nhiễm xõm lấn vào mụ xung quanh qua thăm khỏm lõm sàng.
* Cận lõm sàng:
Xột nghiệm huyết học: số lượng hồng cầu (Tetra/lit), số lượng bạch cầu (Giga/lớt), số lượng bạch cầu hạt (Giga/lớt), số lượng tiểu cầu (Giga/lớt), huyết sắc tố (Gam/lớt).
Xột nghiệm sinh hoỏ mỏu: Urờ (mmol/lớt), Creatinin (micromol/lớt), đường (mmol/lớt), GOT (U/L), GPT (U/L), Protit (gr/lớt).
Xột nghiệm nồng độ SCC-Ag huyết thanh để theo dừi trong và sau điều trị.
Cỏc xột nghiệm huyết học và xột nghiệm sinh hoỏ mỏu được thực hiện tại phũng sinh hoỏ và huyết học Bệnh viện K Hà Nội.
Chẩn đoỏn hỡnh ảnh
+ Tất cả cỏc bệnh nhõn được chụp MRI đỏnh giỏ sự xõm lấn lan rộng của u. Trờn phim MRI tớn hiệu trờn T1 cú thay đổi giảm tớn hiệu của bờ cổ tử cung nếu u lớn. Trờn T2, cú tăng tớn hiệu u đồng đều hay khụng đồng đều.
Cỏc tiờu chuẩn của u lan tỏa ra dõy chằng rộng trờn T1 là : hỡnh dày ra hay mờ đi của mụ bờn cạnh cổ tử cung và trờn T2 là vựng tăng tớn hiệu trong lớp mỡ của đỏy dõy chằng rộng.
+ Chụp CT sim giỳp lập kế hoạch điều trị tia xạ.
+ Siờu õm ổ bụng: đỏnh giỏ tổn thương cỏc tạng, hạch ổ bụng.
+ Chụp XQ phổi: phỏt hiện tổn thương di căn phổi. Nếu nghi ngờ cú di căn phổi làm thờm CT lồng ngực.
+ Xạ hỡnh xương: phỏt hiện tổn thương di căn xương.
Mụ bệnh học: Phõn loại mụ bệnh học của tổn thương theo WHO. * Chẩn đoỏn xỏc định dựa vào lõm sàng và mụ bệnh học.
* Đỏnh giỏ giai đoạn bệnh dựa vào lõm sàng và tổn thương trờn MRI
2.2.3.2. Điều trị (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Sau khi cỏc bệnh nhõn được chẩn đoỏn là UT CTC giai đoạn IIB-IIIB cú đầy đủ cỏc tiờu chuẩn trờn được điều trị:
• Truyền húa chất Cisplatin:
- Cisplatin được truyền hàng tuần, từ tuần 1 đến tuần 5 của tia xạ ngoài. Cisplatin khụng truyền trong ngày điều trị xạ ỏp sỏt
- Xạ ngoài được tiến hành sau truyền Cisplatin 2-2,5 giờ - Liều Cisplatin 40 mg/m2/ hàng tuần.
Cỏch truyền:
- Truyền dịch trước khi dựng thuốc: Truyền tĩnh mạch 1,5-2 lớt Glucose 5% hoặc Natriclorid 0,9%.
- Hũa thuốc tiờm Cisplatin vào 0,5 lớt dung dịch NaCl 0,9% để truyền. Bệnh nhõn cũng được truyền dung dịch Manitol 10-20%( 100 ml dung dịch
manitol, 10-20% cho 20mg Cisplatin/ m2 da cơ thể), đảm bảo mức bài niệu đạt trờn 100ml/giờ trong khi truyền Cisplatin.
- Trước khi tiến hành truyền thuốc, bệnh nhõn được kiểm soỏt nụn bằng: Odansetron 8 mg x 1 ống tiờm tĩnh mạch và Depersolon 30 mg x 1 ống tiờm tĩnh mạch.
- Sau khi kết thỳc truyền hoỏ chất, bệnh nhõn được truyền thờm 200 ml NaCl 0,9%, tốc độ 60 giọt/phỳt để trỏng tĩnh mạch đề phũng tỏc dụng gõy viờm tĩnh mạch do hoỏ chất và bổ sung thờm Odansetron 8mg x 1 ống tiờm tĩnh mạch.
- Sau khi truyền thuốc vẫn phải duy trỡ dịch để trỏnh tổn thương thận. - Chu kỳ mỗi đợt 7 ngày, ngày truyền hoỏ chất được tớnh là ngày thứ nhất, sau khi truyền hoỏ chất xong bệnh nhõn được nghỉ 6 ngày trước khi sang chu kỳ mới. Hoỏ chất được điều trị trong 5 đợt, mỗi đợt cỏch nhau 1 tuần.
Trước mỗi đợt hoỏ trị, bệnh nhõn được đỏnh giỏ lại về lõm sàng, cận lõm sàng bao gồm: thể trạng chung, tỡnh trạng bệnh, cỏc độc tớnh của hoỏ chất. Nếu bạch cầu hạt < 2,0 x 109/l, hoặc tiểu cầu < 100 x 109/l hoặc cỏc độc tớnh khỏc ở độ 2-3 (trừ thiếu mỏu) điều trị hoỏ chất sẽ được trỡ hoón cho đến khi cỏc dũng này hồi phục.
- Xử trớ cỏc tỡnh huống gặp trong quỏ trỡnh điều trị: trước ngày truyền hoỏ chất nếu số lượng bạch cầu < 4000/mm3 và số lượng bạch cầu đa nhõn trung tớnh < 2000/mm3, bệnh nhõn sẽ được sử dụng thuốc kớch thớch tăng bạch cầu hoặc chờ cho tới khi bạch cầu ≥ 4000/mm3 và bạch cầu đa nhõn trung tớnh ≥ 2000/mm3 mới tiếp tục điều trị. Trong thời gian nghỉ giữa cỏc đợt, nếu cú biến chứng nhiễm khuẩn do hạ bạch cầu, bệnh nhõn sẽ được điều trị thờm khỏng sinh và thuốc tăng bạch cầu. Nếu tỉ lệ Hgb < 80g/l, sẽ được truyền khối hồng cầu hoặc mỏu toàn phần cho tới khi lờn ≥ 80g/l mới tiếp tục
điều trị. Nếu số lượng tiểu cầu <100.000/mm3, sẽ được truyền khối tiểu hoặc nghỉ cho tới khi tiểu cầu ≥ 100.000/mm3 mới tiếp tục điều trị. Nếu xột nghiệm chức năng gan, thận > 2,5 lần mức bỡnh thường, sẽ được điều trị nội khoa cho tới khi xuống ≤ 2,5 lần mức bỡnh thường mới tiếp tục điều trị. Lý do và thời gian chậm điều trị chu kỳ tiếp theo đều được ghi nhận.
Trong quỏ trỡnh điều trị cú sử dụng thờm cỏc thuốc hỗ trợ nhằm hạn chế tối đa cỏc tỏc dụng phụ như thuốc chống nụn, chống tiờu chảy, cỏc yếu tố kớch thớch tạo bạch cầu hạt trung tớnh, mỏu và cỏc sản phẩm từ mỏu.
• Xạ trị ngoài:
Xạ trị ngoài sử dụng mỏy gia tốc tia tiểu khung, sử dụng kỹ thuật 4 trường chiếu hỡnh hộp. Kỹ thuật xạ trị :
- Tư thế bệnh nhõn : + Nằm ngửa.
+ Hai tay đặt lờn ngực.
- Mụ phỏng bằng mỏy mụ phỏng hoặc CT mụ phỏng: khi mụ phỏng, để nhỡn rừ giới hạn giữa õm đạo và cổ tử cung cú thể đặt một gạc thấm thuốc cản quang vào õm đạo, hay bơm vào búng Foley đặt bàng quang. Khi thực hiện điều trị luụn để bàng quang căng đầy nước để đẩy ruột non lờn cao.
- Trường chiếu xạ tiểu khung trước -sau: + Thõn mỏy ở vị trớ O độ.
+ Giới hạn trờn thay đổi giữa S1-S2 hoặc L4-L5.
+ Giới hạn dưới: toàn bộ õm đạo bao gồm cả lỗ niệu đạo đối với giai đoạn II, III.
+ Giới hạn hai bờn: 1/3 giữa chỏm cối. Để hạn chế tia xạ vào ruột non phải thực hiện che chỡ ở hai gúc, tuỳ thuộc vào phim chụp bạch mạch mà thực hiện che chỡ ở phớa dưới và đầu trờn xương đựi.
Thõn mỏy quay 180 độ và giới hạn trường chiếu sau-trước là đồng dạng của trường chiếu phớa trước.
- Trường chiếu bờn:
+ Mỏy quay 90 độ bờn trỏi hoặc 270 độ bờn phải.
+ Mục đớch là để tia xạ hệ hạch chậu và giảm liều bề mặt của trường chiếu trước và sau.
+ Giới hạn trước: xương mu, giới hạn trước của trường chiếu bờn khụng thẳng, hơi lừm. Đồng thời phải tạo ra một che chắn thớch hợp cho một phần của ruột non.
+ Giới hạn sau: đối với những trường hợp xõm nhiễm vào dõy chằng rộng, dõy chằng tử cung-cựng cần phải xạ trị cả tiểu khung phớa sau và mặt trước của xương cựng. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
+ Giới hạn trờn và dưới của trường chiếu bờn như giới hạn trờn và dưới của hai trường chiếu trước-sau đó được trỡnh bày ở trờn. - Trường chiếu hạch chủ bụng: được thực hiện bởi hai trường chiếu trước và