SOFA lúc nhập viện tiên lượng tử vong với diện tích dưới đường cong là 0,79; tuy nhiên, điểm SOFA trung bình và cao nhất trong thời gian nằm viện có khả năng phân biệt tốt hơn với AUC lần lượt là 0,88 và 0,90. Độc lập với giá trị ban đầu, sự tăng của điểm SOFA trong 48 giờ đầu nhập HSCC dự đoán tử vong ít nhất là 50% [139].
Thang điểm SOFA giúp theo dõi bệnh nhân mỗi ngày tại khoa HSCC, tăng độ chính xác trong tiên lượng bệnh nhân. Sự thay đổi của điểm SOFA ngày thứ hai, ngày thứ 3, ngày thứ 5 so với ngày nhập HSCC hay sự thay đổi điểm SOFA mỗi ngày cũng giúp tiên đoán tử vong một cách chính xác.
1.2.2. Các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn và ý nghĩa tiên lượng lượng
1.2.2.1. C-reactive protein (CRP)
CRP là một protein phản ứng trong giai đoạn viêm cấp, bình thường nồng độ trong máu thấp < 7 mg/dl. Nồng độ CRP tăng ở hầu hết bệnh nhân có tình trạng viêm, do nhiễm khuẩn hoặc tổn thương mô. Quá trình tổng hợp CRP ở tế bào gan chịu ảnh hưởng của các cytokin (chủ yếu IL-6, và TNF-α). Khi có tình trạng viêm, CRP tăng trong 4-6 giờ, tăng gấp đôi mỗi 8 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau 35-50 giờ. Nếu tình trạng viêm chưa chấm dứt, CRP tiếp tục tăng, nhưng khi tình trạng viêm giảm, CRP cũng giảm nhanh sau đó. CRP hữu ích trong việc theo dõi đáp ứng viêm, nhiễm khuẩn, theo dõi đáp ứng
điều trị [77], [140]. Tuy nhiên, CRP có giá trị thấp trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [67], [75], [116], [140].
1.2.2.2. Procalcitonin (PCT)
PCT là một protein có 116 amino acid với trọng lượng phân tử 13kDa. Cấu trúc của PCT được phát hiện trong huyết tương khi viêm giống với procalcitonin là tiền chất của calcitonin được tạo ra do tế bào C tuyến giáp. Tuy nhiên, procalcitonin tạo ra khi viêm bởi các tế bào thần kinh nội tiết ngoài tuyến giáp và từ các tế bào nhu mô trên khắp cơ thể (tim, phổi, dạ dày…). Ở người bình thường, nồng độ procalcitonin trong máu rất thấp (<0,1 ng/mL), có thể kích thích tổng hợp procalcitonin bằng cách tiêm một lượng nhỏ nội độc tố vi khuẩn. Procalcitonin xuất hiện 2 – 3h sau tiêm, chậm hơn một chút so với các cytokin. Sau đó, nồng độ PCT tăng rất nhanh, đạt đến đỉnh trong 12-24h, và vẫn ở mức cao cho đến 48h, trở về mức bình thường trong 2 ngày tiếp theo [116]. Thời gian bán hủy từ 20-24h. Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nồng độ PCT tiếp tục cao do được sản sinh liên tục. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy PCT không tăng hay tăng rất ít trong nhiễm vi-rút, nhiễm nấm, hay nhiễm khuẩn khu trú, nhưng tăng cao trong nhiễm khuẩn nặng [66], [104], [140].
Cytokin đóng vai trò quyết định trong điều hòa sản xuất PCT. Nồng độ các cytokin tiền viêm chính tương quan nồng độ PCT ở bệnh nhân nhiễm khuẩn. Giá trị PCT một lần lúc nhập viện không là yếu tố tiên lượng tốt, nhưng diễn biến của PCT có khả năng dự đoán kết cục bệnh nhân nhiễm khuẩn [66], [75].
1.2.2.3. Cytokin
Một số nghiên cứu về cytokin đã được công bố trên thế giới cho thấy cytokin có giá trị trong chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết và có vai trò tiên
lượng đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn[65], [66], [77], [103].
Năm 1993, Casey và cộng sự nhận thấy ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, TNF-α, IL-6 và lipopolysaccharide có nồng độ cao hơn so với bệnh nhân khỏe mạnh. Mặt khác, nồng độ IL-6 cũng cao hơn ở nhóm bệnh nhân tử vong so với nhóm bệnh nhân còn sống [35].
Hình 1.7 - So sánh nồng độ Cytokin và LPS của bệnh nhân có và không nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: Larry C. Casey, 1993”[35]
Năm 1995, Meduri và cộng sự khảo sát sự gia tăng của các cytokin ở những bệnh nhân ARDS và mối liên quan giữa nồng độ các cytokin với kết cục và các biến cố lâm sàng, cho thấy nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 đo vào ngày thứ nhất ở nhóm bệnh nhân tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân còn sống (p<0,0001). Hơn nữa, tác giả nhận thấy những bệnh nhân tử vong có sự tăng nồng độ các cytokin vào ngày đầu tiên và hằng định các ngày tiếp theo. Ngược lại, những bệnh nhân còn sống có nồng độ
cytokin thấp hơn và giảm nhanh sau đó. Trong đó, IL-1β và IL-6 tăng hằng định có giá trị tiên lượng tử vong [94].
Hình 1.8 - Tiến triển theo thời gian của nổng độ TNF-α và IL-6 ở bệnh nhân tử vong và còn sống
“Nguồn: G. Umberto Meduri, 1995”[94]
Kết quả khảo sát nồng độ các cytokin ở những bệnh nhân sốt giảm bạch cầu của van Dissel và cộng sự thực hiện năm 1998, những bệnh nhân tử vong có nồng độ IL-10 cao hơn so với những bệnh nhân còn sống (p=0,042) [137]. Tỉ lệ tử vong tăng gấp đôi ở những bệnh nhân có sự gia tăng nồng độ IL-10. Đặc biệt, tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử vong cao hơn so với còn sống (p=0,04).
Sau đó, năm 2000, trong một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 148 bệnh nhân viêm phổi cộng đồng, Marik và cộng sự nhân thấy Il-6 và điểm APACHE II là hai yếu tố tiên đoán tử vong độc lập [87].
Tương tự với kết quả nghiên cứu của Marik, Ioanas và cộng sự khi khảo sát những bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại khoa HSCC, sự gia tăng nồng độ IL-6 lúc khởi phát viêm phổi là yếu tố nguy cơ độc lập của thất bại điều trị (OR=9,7; p=0,014) và sự gia tăng nồng độ IL-6 trong thời gian nằm
viện là yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong trong bệnh viện (OR=27; p=0,001) [71].
Hình 1.9 - Phân tích dưới nhóm của tỉ lệ IL-10/TNF-α ở những bệnh nhân tử vong và còn sống
*p<0.05 giữa hai nhóm bệnh nhân
«Nguồn: van Dissel J T,1998»
[137]
Oberholzer và cộng sự khi đánh giá vai trò của các dấu ấn sinh học trong tiên lượng tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, qua phân tích hồi quy đơn biến, điểm APACHE II, MOD, tuổi, IL-6, sTNFR có giá trị tiên đoán tử vong sau 28 ngày (p<0,01) trong khi protein C, IL-8, IL-10, TNF-α, procalcitonin thì không có giá trị tiên lượng. Có sự tương quan chặt giữa nồng độ các cytokin trợ viêm và điểm APACHE II. IL-6 là yếu tố tiên đoán tử vong rất tốt, ngay cả khi sử dụng một mình hay kết hợp với thang điểm APACHE II hoặc MOD [105], [106].
Trên những bệnh nhân đa chấn thương bị viêm phổi liên quan đến thở máy, Cavalcanti nhận thấy đáp ứng viêm xảy ra mạnh hơn ở nhóm bệnh nhân thất bại điều trị hay tử vong. Nồng độ IL-6 và IL-8 máu cao hơn ở nhóm bệnh nhân thất bại điều trị so với nhóm bệnh nhân thành công, với giá trị p lần lượt là 0,019 và 0,036. Nồng độ IL-6 và TNF-α cao hơn ở những bệnh nhân tử vong so với còn sống với giá trị p lần lượt là 0,007 và 0,028 [36].
Năm 2007, Kellum và cộng sự khảo sát mối tương quan giữa nồng độ các cytokin trợ viêm và kháng viêm với biến cố nhiễm khuẩn huyết nặng và tử vong sau 90 ngày trên 1886 bệnh nhân viêm phổi cộng đồng trong một nghiên cứu đoàn hệ tại 28 bệnh viện ở Mỹ. Nồng độ TNF, IL-6, IL-10 huyết tương được đo mỗi ngày trong tuần đầu và mỗi tuần sau đó. Kết quả cho thấy các cytokin tăng trong 82% bệnh nhân viêm phổi và nồng độ cao nhất ở những bệnh nhân tử vong do nhiễm khuẩn huyết nặng, thấp nhất ở những bệnh nhân không có nhiễm khuẩn huyết. Bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao nhất là những bệnh nhân có nồng độ cytokin trợ viêm IL-6 và cytokin kháng viêm IL-10 cùng tăng cao, với nguy cơ tương đối tăng gấp 20,5 lần (95% độ tin cậy từ 10,8 đến 39,0; P<0,001) [74].
Hình 1.10 - Nồng độ trung bình các cytokin TNF-α, IL-6, IL-10 ở những bệnh nhân viêm phổi cộng đồng
Gần đây, de Pablo nghiên cứu vai trò của các cytokin trợ viêm và kháng viêm ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cho thấy nồng độ của hầu hết các cytokin (TNF-α, IL-6, sTNF-RI, sTNF-RII và IL-1Ra) đều tăng có ý nghĩa thống kê lúc nhập viện và trong suốt 28 ngày đầu nằm viện so với nhóm chứng [45].
Marshall và cộng sự tổng kết về các dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn huyết kết luận rằng các dấu ấn sinh học, bao gồm cả các cytokin, hứa hẹn sẽ chuyển đổi nhiễm khuẩn huyết từ một hội chứng sinh lý thành một nhóm các sự rối loạn chuyên biệt về sinh hóa [88], [89], [90]. Điều này có thể hỗ trợ việc đưa ra quyết định điều trị, và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, tuy nhiên, đòi hỏi những nghiên cứu một cách hệ thống và hợp tác rộng lớn hơn nữa.
Ở nước ta, những nghiên cứu ban đầu về cytokin cũng đã và đang thực hiện trên một số đối tượng bệnh nhân.
Năm 2000, Nicolas P. J. Day và Trần Tịnh Hiền đã nghiên cứu giá trị tiên lượng và sinh lý bệnh học của các cytokin trợ viêm và kháng viêm trên 287 bệnh nhân sốt rét nặng do P. falciparum. Nồng độ IL-6, IL-10, TNF-α và tỉ lệ IL-6/IL-10 cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân tử vong so với còn sống (p<0,001). Tác giả nhận thấy mức độ tăng của các cytokin và sự mất cân bằng trong đáp ứng trợ viêm-kháng viêm đều là yếu tố quan trọng liên quan tử vong trong sốt rét nặng [4].
Trên bệnh nhân bỏng, Nguyễn Văn Nguyên và cộng sự cũng ghi nhân có sự tăng nồng độ các cytokin TNF, IL-1, IL-6 trong huyết tương bệnh nhân sốc bỏng [7]. Và sau đó, năm 2004, Trần Ngọc Tuấn nghiên cứu hiệu quả liệu pháp lọc máu liên tục ở bệnh nhân bỏng nặng cũng nhận thấy sự tăng của các cytokin ở những bệnh nhân này và liệu pháp lọc máu liên tục có khả năng đào thải liên tục các sản phẩm độc của quá trình chuyển hóa và một lượng lớn các
hóa chất trung gian, bao gồm cả các interleukin và các độc tố vi khuẩn [10], [11], [15], [16].
Trương Ngọc Hải nghiên cứu hiệu quả của liệu pháp lọc máu liên tục ở bệnh nhân RLCN đa cơ quan năm 2009 tại bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy có sự tăng cao nồng độ TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10 trong huyết tương và tỉ lệ IL- 10/TNF-α ở nhóm bệnh nhân RLCN đa cơ quan tử vong cao gấp 1,75 lần so với nhóm bệnh nhân còn sống [3].
Ở trẻ em, Bùi Quốc Thắng nghiên cứu giá trị tiên lượng của một số dấu ấn sinh học trong nhiễm khuẩn huyết cũng cho thấy IL-6, TNF-α có liên quan với rối loạn chức năng đa cơ quan và IL-6 có giá trị trong tiên lượng tử vong [8].
Như vậy, các nghiên cứu về lĩnh vực vai trò của các cytokin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết trên thế giới cũng cần thêm những kiểm định và những nghiên cứu rộng lớn hơn, nhiều hơn nữa trên từng đối tượng, từng nhóm bệnh nhân, từng dân tộc và mô hình bệnh tật riêng biệt. Trong nước ta, cho đến hiện tại còn rất ít nghiên cứu về lĩnh vực này, đặc biệt trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết người lớn tại các khoa HSCC, nơi mà để cứu sống bệnh nhân phải không ngừng chạy đua với thời gian, không ngừng tìm kiếm những dấu ấn mới giúp cho việc chẩn đoán nhanh hơn, đặc hiệu hơn, để điều trị kịp thời hơn.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU