kéo dài. Thời gian máu chảy kéo dài khi số lượng tiểu cầu giảm dưới 75G/l, chức năng tiểu cầu giảm, hoặc yếu tố VII giảm nặng, mặt khác ở bệnh nhân suy gan nặng, lượng fibrinogen trong máu cũng giảm do đó thời gian máu chảy kéo dài.
Giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm sự gắn kết tiểu cầu vào thành mạch dẫn đến sự giảm cầm máu ở bệnh nhân xơ gan. Ở bệnh nhân xơ gan sức bền thành mạch giảm cũng là một nguyên nhân gây chảy máu đặc biệt bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Bệnh nhân xơ gan có thể xuất huyết ở nhiều nơi: dưới da, niêm mạc, trong ống tiêu hoá hoặc các tạng khác.
1.6. Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan
Gan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu huyết tương, như fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như prothrombin, yếu tố VII, IX, X, đồng thời gan cũng tổng hợp các chất ức chế đông máu như anti thrombin III (ATIII), protein C, protein S và một vài thành phần của hệ tiêu sợi huyết như plasminogen, α antiplasmin.
1.6.1. Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K
Các yếu tố II, VII, IX, X và 2 chất ức chế đông máu là protein C và protein S thuộc nhóm các protein phụ thuộc vitamin K. Chúng được tổng hợp ở gan dưới dạng tiền chất và khi nào có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp ra chúng mới thực sự trọn vẹn.
Vitamin K được hấp thu tại màng ruột non khi được hoà tan trong chất béo do tác dụng của muối mật, vitamin K hoạt hoá một hệ thống enzym trong hệ thống lưới nội mô của gan, hệ thống này xúc tác hiện tượng γ carboxyl hoá các gốc glutamin lựa chọn nhất định trong tiền tố đông máu.
Sự γ carboxyl hoá ảnh hưởng đến Ca++ và khả năng gắn phospholipid của prothrombin và cho phép chúng chuyển đổi thành thrombin khi có các yếu tố
V và X. Nếu thiếu vitamin K gan tạo ra các protein chưa hoàn chỉnh, không có hoạt tính đông máu vì chưa bám được vào phospholipid.
Do chế độ dinh dưỡng kém ở bệnh nhân xơ gan cùng với sự giảm hấp thu mỡ liên quan đến vấn đề giảm nồng độ muối mật ở ruột non làm giảm hấp thu vitamin K, qua đó có thể làm tăng tình trạng giảm prothrombin trong máu.
Tuy nhiên khi có rối loạn đông máu do giảm chức năng gan mà không do ứ mật hay các yếu tố đường ruột thì điều chỉnh bằng vitamin K sẽ không cải thiện được được sự tổng hợp prothrombin do prothrombin chỉ được tổng hợp ở gan.
1.6.2. Giảm các yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K
Gan tổng hợp một số yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K: yếu tố V, yếu tố I cũng giảm rõ rệt nhưng không thường xuyên trừ khi có đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC).
Giảm fibrinogen còn do tiêu thụ nhiều vào quá trình đông máu và tiêu fibrin thứ phát, do đó xét nghiệm lượng fibrinogen trong máu thường giảm có khi dưới 1g/l, mặt khác khi có xuất huyết tiêu hoá fibrinogen sẽ bị mất nhiều hơn.
1.6.3. Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan
Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan cũng xảy ra do các chất hoạt hoá plasminogen được thanh thải với tốc độ chậm và vì chức năng gan rối loạn.
1.7. Xét nghiệm chỉ số INR
INR, viết tắt tên tiếng Anh của : Chỉ số bình thường hoá quốc tế (Internasional normalized ratio [51], [53], [59], [55]).
Người ta sử dụng tỷ lệ (hoặc thời gian) prothrombin và INR (PT/INR) để thăm dò toàn bộ yếu tố đông máu ngoại sinh (yếu tố II, V, VII và X).
INR là chỉ số bình thường hoá quốc tế, một hệ thống được xây dựng bởi tổ chức Y tế thế giới và Uỷ ban quốc gia về chứng huyết khối và cầm máu với nhiệm vụ báo cáo các kết quả kiểm tra sự đông máu, tất cả các kết quả được tiêu chuẩn hoá bằng việc sử dụng các chỉ số quốc tế cho thuốc thử đông máu
thông thường và các thiết bị thống nhất để thực hiện việc kiểm tra. Ví dụ một người đang uống thuốc chống đông máu, warfarin có thể có chỉ số INR từ 2- 3. Bất kể phòng thí nghiệm nào kiểm tra PT thì kết quả cần phải như nhau dù dùng thuốc loại gì và dụng cụ gì.
Chỉ số INR do tổ chức Y tế thế giới xây dựng nên, nó là một chỉ số báo thời gian đông máu, nó được tính bằng:
INR = [PT bệnh nhân/PT chứng] ISI
Việc kiểm soát điều chỉnh liều lượng dùng thuốc được thực hiện bằng cách kiểm tra INR của một người đang uống thuốc chống đông: một trường hợp thử nghiệm đều có tuổi như nhau, cùng giới tính (50% là phụ nữ) màu da (87% da trắng), cùng thời gian và thời hạn dùng liệu pháp Warfarin và cùng nguyên nhân dùng thuốc chống đông. Khi INR trên 6.0 xuất hiện nguy cơ xuất huyết. Các loại thuốc chống đông máu giúp ngăn chặn sự đông vón của máu [51], được kê dùng dài ngày cho những bệnh nhân có các triệu chứng đông máu không bình thường, bao gồm các bệnh nhân tim, đột quỵ hoặc tắc nghẽn mạch. Phòng ngừa tới các bệnh nhân có van tim nhân tạo và được dùng cho từng giai đoạn ngắn đối với bệnh nhân đã điều trị qua phẫu thuật, ví dụ thay khớp đầu gối, chất chống đông máu cần được kiểm soát cẩn thận để giữ được cân bằng giữa việc chống đông máu và gây nên chảy máu quá mức. INR là một xét nghiệm cần thiết được dùng để kiểm tra tình trạng rối loạn đông máu trên bệnh nhân.
Xét nghiệm INR không phức tạp: thường lấy máu vào buổi sáng tốt hơn, lấy 4,5ml máu + 0,5 ml Citrate để làm xét nghiệm [59], [55], năm 1984 có >2 triệu người Mỹ sử dụng Warfarin để điều trị, hàng năm khoảng 800 triệu người được tiến hành thử nghiệm PT/INR để theo dõi và điều trị [52]. Chỉ số INR giúp người ta điều chỉnh sử dụng thuốc không vượt quá tránh được nguy cơ chảy máu.
1.8. Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) ở bệnh nhân xơ gan
Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) hay còn gọi là đông máu nội mạch lan toả là hội chứng bệnh lý đông máu khá phổ biến và rất nghiêm trọng trên lâm sàng. Nó do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra và được đặc trưng bởi việc tăng hoạt hoá quá mức các yếu tố tiền đông máu [58] dẫn đến tạo ra fibrin, làm xuất hiện các cục huyết khối nhỏ rải rác trong lòng mạch, đồng thời cũng hoạt hoá một quá trình tiêu fibrin thứ phát [1].
Đặc điểm của bệnh là do tiêu thụ quá nhiều yếu tố đông máu và tiểu cầu trong tuần hoàn, hậu quả là có những tắc vi mạch ở những mức độ khác nhau dẫn đến thiếu máu tổ chức ở những mức độ khác nhau. Khi tiểu cầu và yếu tố đông máu giảm trầm trọng thì chảy máu lại trở thành nguy cơ chính. Tiêu fibrin thứ phát xuất hiện, trong một số trường hợp có thể làm tăng chảy máu.
DIC là một quá trình liên tục và diễn biến qua 3 giai đoạn: - Giai đoạn tạo ra Thrombin
- Giai đoạn xảy ra DIC
- Giai đoạn thể hiện các hậu quả của DIC.
Trên thực tế khó nhận ra 3 giai đoạn này vì giai đoạn tăng đông xảy ra rất nhanh và thường không có dấu hiệu lâm sàng đặc hiệu nên dễ bị bỏ qua, 2 quá trình xảy ra DIC và tiêu fibrin thứ phát luôn xen kẽ và kế tiếp nhau cho nên rất khó tách ra một cách rõ ràng, vì vậy DIC cũng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan, lúc đầu còn bù được do còn một số yếu tố đông máu và tiểu cầu dự trữ, và còn cơ chế điều hoà DIC như: gan tăng tổng hợp các yếu tố đông máu, tuỷ xương tăng sinh tiểu cầu...; sau khả năng này bị hạn chế và cuối cùng thì hoàn toàn tê liệt và suy yếu toàn bộ hệ thống đông máu một các nhanh chóng gây hậu quả: chảy máu, thiếu máu tổ chức do mạch máu bị bít lại.
Tan máu trong lòng mạch phụ thuộc vào số lượng các vị trí nghẽn mạch mà tan máu xảy ra nhiều hay ít, như vậy các hậu quả của DIC đã tạo ra một bức
tranh về các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng hết sức phức tạp và đa dạng, nặng nề.
Có 2 loại DIC cấp và mạn, DIC cấp xảy ra trong một thời gian quá ngắn, tại nghiên cứu này chúng ta chỉ đề cập đến DIC mạn vì yếu tố bệnh nguyên tác động lên hệ thống đông máu một cách từ từ, các cơ chế kiểm soát còn có đủ thời gian đáp ứng lại, vì vậy DIC thể hiện thay đổi ở mức độ nhất định.
Tuy nhiên, có một số nghiên cứu trên cơ sở xét nghiệm và lâm sàng cho thấy các rối loạn đông cầm máu khá phổ biến ở bệnh nhân xơ gan [1], [12], [14], [38], [49]. Mong muốn nghiên cứu về rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân xơ gan không chỉ giúp các thầy thuốc lâm sàng theo dõi, tiên lượng bệnh mà còn giúp các bác sĩ xử trí kịp thời cho bệnh nhân. Việc làm các xét nghiệm thăm dò quá trình đông cầm máu ở bệnh nhân xơ gan là rất cần thiết: xét nghiệm về cầm máu: số lượng tiểu cầu. Xét nghiệm về đông máu (nội sinh và ngoại sinh): APTT, PT, INR, fibrinogen, tỉ lệ prothrombin. Đánh giá DIC bằng xét nghiệm: số lượng tiểu cầu, APTT, PT, fibrinogen, INR.
Chƣơng 2.
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu ở 72 bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên được chẩn đoán là xơ gan, không phân biệt tuổi và giới.
Tiêu chuẩn loại khỏi đối tượng nghiên cứu: có bệnh máu, ung thư gan, đái tháo đường, suy thận, suy tim, bệnh phổi mạn tính, mới truyền máu hoặc chế phẩm của máu trong vòng 1 tuần, dùng corticoid, aspirin trước khi xét nghiệm máu.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm nghiên cứu: khoa nội tiêu hoá BVĐKTW Thái Nguyên
- Thời gian nghiên cứu: tháng 7/2007 đến tháng 4/2008.
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu tiến cứu
- Phương pháp: nghiên cứu mô tả, thiết kế nghiên cứu cắt ngang - Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu có chủ đích.
2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu
2.4.1. Các thông tin chung
- Tuổi - Giới - Giới - Nghề nghiệp - Tiền sử: Xơ gan Viêm gan
Viêm gan virus
Nghiện rượu
2.4.2. Các chỉ tiêu về lâm sàng * Cơ năng: - Có nghiện rượu - Có XHTH - Tỉnh táo - Hôn mê. * Thực thể: - Vàng da - Phù, mức độ - Gan to - Lách to - Cổ trướng tự do, mức độ - Tuần hoàn bàng hệ - Thiếu máu. 2.4.3. Các chỉ tiêu cận lâm sàng
- Công thức máu: Hb; đếm tiểu cầu
- HBsAg
- Anti HCV
- Albumin máu
- Bilirubin toàn phần máu
- Đánh giá mức độ xơ gan theo phân loại của Child- Pugh
- Men transamynase máu
- Fibrinogen máu
- Prothrombin và INR máu
- APTT máu
- Chẩn đoán đông máu nội mạch rải rác (DIC) - Chẩn đoán mức độ xơ gan theo Child- Pugh.
2.4.4. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu
- Máy đo huyết áp
- Bơm kim tiêm nhựa sử dụng 1 lần, ống nghiệm
- Đồng hồ bấm giây, bông cồn, ête, giấy thấm, dầu Silicon - Máy đếm số lượng tiểu cầu nhãn hiệu ABX Micros của Pháp
- Các xét nghiệm đông máu được làm trên máy ACL 100 của Mỹ
- Các xét nghiệm sinh hoá được làm trên máy Photometer 4010 của Đức - Máy nội soi ống mềm đồng bộ cửa sổ thẳng nhãn hiệu Olympus XQ-40 và các phụ kiện nội soi.
2.5. Kỹ thuật thu thập số liệu
2.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan
Chẩn đoán dựa vào các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm sinh hoá biểu hiện bằng hai hội chứng: hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
* Hội chứng suy tế bào gan:
- Mệt mỏi, chán ăn, chậm tiêu, đau tức bụng
- Vàng da, niêm mạc dưới lưỡi, củng mạc mắt vàng - Sao mạch, lòng bàn tay son
- Xuất huyết dưới da, niêm mạc, thường sảy ra sau tiêm truyền hoặc va chạm
- Phù hai chi dưới, phù trắng mềm, ấn lõm
- Hội chứng não gan
- Albumin trong máu giảm
- Bilirubin trong máu tăng
- Glubulin trong máu tăng tỷ lệ A/G đảo ngược - Tỷ lệ prothrombin máu giảm.
* Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
- Tuần hoàn bàng hệ cửa chủ: những tĩnh mạch thành bụng, giãn tĩnh mạch thực quản, tuần hoàn bàng hệ
- Lách to.
2.5.2. Lâm sàng
* Hỏi bệnh:
Hỏi kỹ về các triệu chứng mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, xuất huyết tiêu hoá, về tiền sử bệnh có viêm gan từ trước không, có tiền sử được chẩn đoán là xơ gan phải vào viện lần nào chưa, sốt rét, hoặc có các bệnh về đường mật.
Tiền sử bệnh nhân có dùng thuốc corticoid, aspirin hoặc được chẩn đoán có bệnh đái tháo đường, suy tim, xơ gan, K gan trước khi vào viện không để chọn hoặc loại trừ bệnh nhân đưa vào đối tượng nghiên cứu.
Hỏi người bệnh có nghiện rượu: khi một bệnh nhân uống trên 40g rượu mỗi ngày và uống liên tục trên 5 năm mới được coi là nghiện rượu (trích từ [4], [18]).
* Khám lâm sàng:
Khám kỹ để tìm dấu hiệu tiền hôn mê gan, đánh giá tình trạng tinh thần, khám cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, lách to, vàng da, tình trạng dinh dưỡng để bổ xung cho hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và hội chứng suy tế bào gan.
2.5.3. Xét nghiệm
Các xét nghiệm sinh hoá và huyết học được làm tại khoa Sinh hoá, Huyết học Bệnh viện đa khoa Trung Ương Thái Nguyên, các chỉ số xét nghiệm như sau [9], [32], [23], [48].
- Bilirubin toàn phần (TP): bình thường: <17μmol/l, gọi là tăng khi Bilirubin TP>18μmol/l.
- Xét nghiệm HBsAg được làm trên máy Photometer 4010 của Đức.
- Xét nghiệm anti HCV được làm trên máy Photometer 4010 của Đức. - Albumin: bình thường: 4,5-5,5 g/l, gọi là giảm khi Albumin<35g/l.
- Tiểu cầu: đếm số lượng tiểu cầu trên một máy chuyên dụng đếm tiểu cầu: bình thường từ 150-400G/l, giảm khi tiểu cầu<150G/l, chảy máu xảy ra khi số lượng tiểu cầu giảm nặng <50G/l. Khi tiểu cầu chỉ còn 10G/l thì hầu hết bệnh nhân sẽ tử vong.
- Thời gian APTT (Activated partial thromboplastin time):
Là thời gian thromboplastin từng phần được hoạt hoá, trước đây hay gọi là thời gian Cephalin-Caolin, thời gian APTT được tính theo thời gian đông của huyết tương nghèo tiểu cầu (do ly tâm máu với tốc độ nhanh) đã được chống đông bằng Natri citrat, sau khi cho lại calxi và cephalin (chất này có tính năng giống yếu tố tiểu cầu 3), kaolin (để hoạt hoá tức thời và hoàn toàn yếu tố tiếp xúc). Đây là xét nghiệm đánh giá các yếu tố đông máu theo con đường nội sinh, trừ yếu tố tiểu cầu 3. Bình thường APTT: 30-40 giây. APTT được coi là kéo dài khi trị số này dài hơn so với chứng 8-9 giây. Hiệu lực chống đông máu đạt được khi thấy kéo dài gấp 1,5 đến 2 lần.
- Fibrinogen: bình thường 2-4 g/l, coi là giảm khi fibrinogen <2g/l. - Thời gian prothombin (PT):
Người ta sử dụng thời gian prothrombin (PT) để thăm dò toàn bộ yếu tố đông máu ngoại sinh (yếu tố II, V, VII và X).
Nguyên lý:
PT là xét nghiệm đánh giá quá trình đông của huyết tương bằng cách cho vào đó 1 lượng thromboplastin tổ chức và một nồng độ canxi tối ưu, bình thường từ 10-14 giây, PT kéo dài khi trị số này dài hơn so với chứng >4 giây, tương ứng với tỷ lệ prothrombin từ 80-100% (giảm khi PT<70%).
- Xét nghiệm chỉ số INR: là chỉ số bình thường hoá quốc tế (International normalized ratio) [9], [58]. PT (prothrombin) bị phụ thuộc