dược gồm nhiều dược liệu
Các thành phần dược liệu phức tạp với số lượng lớn hợp chất hóa học chưa rõ ràng về tác dụng là một thách thức trong việc nghiên cứu phát triển thuốc thảo dược. Trong thời kỳ CMCN 4.0, một công cụ được ứng dụng hiệu quả trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển các chế phẩm thuốc thảo dược là dược lý mạng (Network pharmacology) với sự hỗ trợ của các dữ liệu lớn.
Thông thường, thuốc mới được phát triển theo mô hình “một mục tiêu, một thuốc” (one-target, one-drug). Tuy nhiên, cách tiếp cận này tỏ ra kém hiệu quả trong việc phát triển thuốc điều trị một số bệnh đặc biệt là các bệnh lý phức tạp như ung thư, bệnh Alzheimer, … Một phương pháp mới đem lại hiệu quả cao hơn được ứng dụng trong nghiên cứu phát triển thuốc là dược lý mạng (Network pharmacology). Sự tiến bộ này đã chuyển mô hình từ “một mục tiêu, một thuốc” (one-target, one-drug) sang “mục tiêu mạng, trị liệu đa thành phần” (network-target, multiple-component-therapeutics). Dược lý mạng được phát triển dựa trên sự tiến bộ vượt bậc của các nghiên cứu về sinh học hệ thống với việc thiết lập một mạng lưới “hợp chất-protein/gen-bệnh”. Cách tiếp cận này giúp phân tích sự kết hợp các thuốc điều trị, đặc biệt hiệu quả trong việc nghiên cứu sự kết hợp các dược liệu thành phần trong công thức thuốc thảo dược nhằm mang lại tác dụng tối ưu nhất [92].
Trong thực tế, xây dựng mạng, phân tích mạng và xác minh mạng là các bước tiến hành để nghiên cứu dược lý mạng. Xây dựng một mạng lưới sinh học phức tạp của thuốc
36
dựa trên lượng lớn các cơ sở dữ liệu là bước khởi đầu. Sau đó cần phải tìm ra các nút chính trong mạng và dự đoán các quá trình sinh học cốt lõi thông qua phân tích mạng. Cuối cùng, để đảm bảo độ tin cậy của kết quả dự đoán, việc xác minh mạng là rất cần thiết [57].
Một số dữ liệu lớn (big data) được áp dụng trong nghiên cứu dược lý mạng của thuốc thảo dược như TCM database, HIT, Drugbank, ChEMBL, STITCH, PubChem, MINT,... Dựa trên các các cơ sở dữ liệu này kết hợp với kết quả thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu có thể phân tích mạng lưới tương tác “thuốc thảo dược - hợp chất - protein/gen - bệnh” để hiểu biết về tác dụng của các loại thuốc thảo dược đối với một số bệnh tật. Các thuật toán dược lý mạng cũng rất quan trọng. Ví dụ như thuật toán Random Walk đã sử dụng thuật toán phân cụm mạng, bắt đầu từ một nút (thuốc, mục tiêu hoặc bệnh) và tính toán mức độ tương đồng của nút này với các nút lân cận của nó để tạo ra một mạng lưới “thuốc - mục tiêu - bệnh” [92].
Các ứng dụng chủ yếu của dược lý mạng trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc thảo dược là khám phá mục tiêu phân tử, phát hiện các hợp chất có hoạt tính sinh học, đánh giá độc tính, nghiên cứu cơ chế tác dụng và nghiên cứu đảm bảo chất lượng. - Khám phá mục tiêu phân tử: Việc phát hiện ra các mục tiêu phân tử mới của dược
liệu hoặc thuốc thảo dược sẽ tạo nên đột phá trong phát triển thuốc. Các phương pháp thông thường có độ đặc hiệu và tính chọn lọc cao, tuy nhiên, các hợp chất cần phải được đánh dấu, gây tốn kém thời gian và không hiệu quả. Bên cạnh đó, nhiều hợp chất còn có hoạt tính trên nhiều protein hơn là chỉ trên 1 protein. Dược lý mạng là một công nghệ sáng tạo dựa trên thuật toán máy tính hỗ trợ xây dựng các mô hình ảo để dự đoán đa mục tiêu, thích hợp cho việc khám phá các mục tiêu mới của các công thức thuốc thảo dược phức tạp. Ví dụ, Zhang cùng cộng sự [93] đã nghiên cứu tác dụng của chế phẩm Qixuehe Capsule (气血和胶囊) trong điều trị rối loạn kinh nguyệt bằng dược lý mạng và xác định được 66 mục tiêu kết nối với một số con đường sinh học như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), các con đường tín hiệu chemokine, …
- Sàng lọc các hợp chất có hoạt tính sinh học: Những hợp chất có hoạt tính không rõ ràng trong công thức thuốc thảo dược là nguyên nhân chính gây trở ngại cho việc nghiên cứu phát triển thuốc thảo dược. Dược lý mạng cung cấp một “bản đồ” các hợp chất tự nhiên trong mạng lưới bệnh-gen để tìm ra các hợp chất có hoạt tính tiềm
37
năng nhất. Li và cộng sự đã nghiên cứu Đan sâm - Danshen (丹参方) bằng dược lý mạng, tìm ra 9 thành phần có hoạt tính sinh học và 30 mục tiêu phân tử có liên quan đến tim mạch [57].
- Đánh giá độc tính: Các phương pháp đánh giá độc tính truyền thống dựa trên sự thay đổi của các dấu ấn sinh học bằng cách phát hiện các chỉ số sinh hóa của sinh vật. Tuy nhiên, độc tính tiềm ẩn và độc tính mãn tính có thể không được phản ánh ngay lập tức trên cơ thể. Dược lý mạng có thể giúp phá vỡ những hạn chế này để tìm ra các hợp chất độc hại và cơ chế gây độc một cách nhanh chóng. Ví dụ, Li và cộng sự đã nghiên cứu các tương tác độc tính của chế phẩm Sini Decoction (四逆) bằng
dược lý mạng. Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy 5 gen liên quan đến nhiễm độc thần kinh, độc tim và chức năng chống suy tim bằng cách xây dựng mạng lưới độc tính, cung cấp thêm bằng chứng cho các nghiên cứu làm giảm độc tính của thuốc [57]. - Nghiên cứu cơ chế tác dụng: Nghiên cứu cơ chế tác dụng là thách thức lớn nhất
trong nghiên cứu phát triển thuốc thảo dược. Dược lý mạng xem xét tổng thể và nghiên cứu cơ chế mạng để dự đoán các con đường trao đổi chất quan trọng. Shi và cộng sự [71] đã nghiên cứu cơ chế tác dụng của chế phẩm Bushen Huoxue Recipe (
补肾活血方) vào việc chữa trị bệnh thận mạn. Mạng lưới cho kết quả phân tích rằng
công thức này giúp điều chỉnh quá trình đông máu, cân bằng hòa tan fibrin và biểu hiện các yếu tố viêm bằng nhiều con đường.
- Đảm bảo chất lượng: Kiểm soát chất lượng rất quan trọng để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của thuốc thảo dược. Tuy nhiên, các hợp chất tự nhiên trong thuốc thảo dược có số lượng rất lớn, gây trở ngại cho việc kiểm soát chất lượng. Các chất đánh dấu chất lượng (Quality marker- Q-marker) được đề xuất để áp dụng trong kiểm soát chất lượng của các công thức thuốc thảo dược [54]. Với việc áp dụng dược lý mạng, các Q-marker có thể được sàng lọc dễ dàng [57].
Một trong những ứng dụng quan trọng của dược lý mạng hiện nay là áp dụng vào nghiên cứu phát triển thuốc điều trị COVID-19 từ các phương thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM). Trong nghiên cứu năm 2020, Xing Yan cùng cộng sự đã sử dụng dược lý mạng và mô phỏng tương tác phân tử (molecular docking) để khám phá cơ chế điều hòa tiềm ẩn của việc tiêm chế phẩm XBJ (Xuebijing) - một phương thuốc cổ truyền gồm Hồng hoa, Chishao, Xuyên khung, Bạch chỉ, Đương quy trong việc điều trị COVID-19.
38
Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng chế phẩm thuốc tiêm XBJ có thể tác động đến các mục tiêu IL-6, TNF và MAPK1 thông qua các chất có hoạt tính quercetin, luteolin và apigenin để ức chế quá trình viêm do COVID-19 gây ra. Hơn nữa, các hợp chất anhydrosafflor yellow B, salvianolic acid B và rutin ngăn cản quá trình xâm lấn và sao chép của virus corona, sẽ đóng một vai trò quan trọng trong việc điều trị COVID-19. Điều này cho thấy hiệu quả điều trị của việc tiêm chế phẩm XBJ với đa thành phần, đa mục tiêu và đa kênh [84]. Một nghiên cứu khác năm 2020, Shichao Zheng và cộng sự đã phân tích dược lý mạng mở rộng cơ chế điều trị COVID-19 của công thức thuốc thảo dược Lian Hua Qing Wen (LHQW) dựa trên thông tin về tương tác protein - protein của các mục tiêu, phân tích đặc tính hình học để tìm ra các mục tiêu quan trọng, tính toán giao điểm giữa LHQW - protein và ACE2 - protein (Angiotensin 2 - một thụ thể SARS- CoV, có thể là điểm xâm nhập của virus trong các tế bào phế nang phổi). Kết quả cho thấy, chế phẩm thảo dược LHQW có mối liên quan đến dạ dày, tim mạch, gan và lá lách, nhưng có đến 10 trong số 13 dược liệu thành phần liên quan đến phổi, chỉ ra các tác dụng cụ thể trong các bệnh về phổi. Phân tích mạng chi tiết cho thấy, điều trị bằng chế phẩm thảo dược LHQW giúp cải thiện tình trạng viêm, tạo tác dụng kháng virus và hồi phục tổn thương ở phổi. Hơn nữa, nó cũng làm giảm “cơn bão cytokine” (cytokine storm) và cải thiện các triệu chứng do rối loạn biểu hiện ACE2 gây ra [95].
Mặc dù có triển vọng rộng lớn, dược lý mạng vẫn còn một số hạn chế. Điều tiên, cơ sở dữ liệu hiện chưa được đầy đủ. Thứ hai, với sự phổ biến của dược lý mạng, các mô hình thuật toán khác nhau được phát triển và các nó sẽ tạo ra các kết quả dự đoán khác nhau. Vì vậy cần lựa chọn thuật toán thích hợp dựa theo các mục đích khác nhau để đảm bảo độ chính xác của kết quả. Thứ ba, ứng dụng của dược lý mạng trong nghiên cứu thuốc thảo dược chủ yếu ở giai đoạn định tính kể cả trong việc tìm kiếm mục tiêu mới hay nghiên cứu cơ chế tác dụng của thuốc. Tuy nhiên, công nghệ dược lý mạng hiện tại khó có thể xác định mối liên quan giữa liều lượng và hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh. Cuối cùng, hầu hết các nghiên cứu dựa trên dược lý mạng vẫn đang phân tích mạng tĩnh trong khi chức năng cơ thể là một quá trình động và sự xuất hiện của bệnh, quá trình tác dụng của thuốc cũng là những thay đổi động. Vì vậy, những thử nghiệm in vitro và invivo vẫn rất cần thiết để thực hiện xác minh mạng [57].
39