• Chỉ số CA 19-9
Nghiên cứu của chúng tôi, 71,4% BN bệnh lý gan mật lành tính có nồng độ CA
19-9 dương tính (ngưỡng 27 U/mL), và 35,7% BN có giá trị CA 19-9 trên 100 U/mL.
Do đó, mặc dù sựgia tăng tổng thể của chỉ điểm khối u trong bệnh lý lành tính thấp hơn
so với sự gia tăng quan sát thấy ở bệnh ác tính, nhưng có sự trùng lặp về giá trị giữa
nguyên nhân ung thư và không phải ung thư. Điều này dẫn đến độ chính xác thấp của CA 19-9 để chẩn đoán khối u ác tính tuyến tụy- mật ở bệnh nhân bệnh lý gan- mật, đặc biệt là vì dấu hiệu này không thể phân biệt ung thư với các nguyên nhân lành tính khác của gan- mật (viêm gan virus, tắc mật), như được báo cáo tại Bảng 3.6, trùng với những
gì đã được chỉ ra trong nghiên cứu khác[46, 76]. Ngay cảkhi xem xét ngưỡng giới hạn
100U/mL, độđặc hiệu vẫn là 64,3%. Do sự trùng lặp chẩn đoán này, Hiệp hội Ung thư
Lâm sàng Hoa Kỳ hiện không ủng hộ việc sử dụng CA 19-9 để sàng lọc, đánh giá hoặc theo dõi bệnh [50].
43
Nghiên cứu của chúng tôi thu được, CA 19-9 tăng trong bệnh lý tắc mật không có sự khác biệt với BN ung thư nhưng có khác biệt với các nguyên nhân lành tính khác. Giải thích cho kết quả này, về mặt sinh lý, các tế bào biểu mô đường mật tiết ra các chất nhầy mang biểu mô của CA19-9, do đó mức độ cao của CA19-9 trong huyết tương
trong thời kỳ vàng da tắc nghẽn, phản ánh cả tình trạng tăng tiết viêm và rò rỉ niêm mạc mật vào huyết tương. Quá trình này có thể được đảo ngược bằng cách phân giải vàng
da, thường liên quan đến việc giảm CA19-9 ở bệnh lành tính nhiều hơn ở bệnh ác tính[57], bởi vì trong bệnh ác tính, sự tổng hợp CA19-9 của các tế bào tăng sinh góp
phần vào mức tổng số theo cách độc lập với bất kỳ tình trạng liên quan nào[55, 57]. Theo đó, Billirubin được xác định là một biến độc lập có thể dự đoán mức CA 19-9 [61]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ Bilirubin TP ở BN ung thư (52,8±41,7) thấp hơn nồng độ Bilirubin TP ở nhóm BN khám sức khỏe và nhóm BN bệnh lý gan mật. Ngoài ra, mức độ CA 19-9 ở bệnh nhân ác tính cao hơn nhiều với 2 nhóm còn lại. Chứng tỏ, CA 19-9 tăng trong ung thư không bị ảnh hưởng bởi nồng độ Bilirubin. Trong nghiên cứu còn thu được, CA 19-9 có tương quan trực tiếp đến nồng độ Bilirubin
máu (p=0,03) với tương quan yếu, R= 0,234. Đặc biệt, có tương quan giữa CA 19-9 và
Bilirubin trong nhóm bệnh nhân tắc mật (p=0,005) với tương quan mạnh, R= 0,645.
Không tìm được mối tương quan giữa CA 19-9 và Bilirubin trong các nguyên nhân gây bệnh lý gan mật lành tính khác (p>0,05). Vì vậy, có thể dựa trên kiến thức rằng trong bệnh lý gan mật gây tăng Bilirubin lành tính, nồng độ CA 19-9 cao là biểu hiện của tắc nghẽn đường mật. Điều này phù hợp với nghiên cứu của Siena- Ý (2009)[57] và nghiên cứu của London- Anh(2000) [55], nghiên cứu của Hoa Kỳ (2018) [76].
• Chỉ số CA 72-4
Nồng độ CA 72-4 không có mối tương quan tuyến tính với các chỉ số hóa sinh
máu: Bilirubin TP, Bilirubin TT, AST, ALT, Albumin máu (p>0,05). Nghiên cứu nhận
định CA 72-4 không khác biệt giữa các nguyên nhân gây bệnh lý gan mật lành tính (p>0.05); và nồng độ CA 72-4 trung bình của nhóm bệnh lý gan mật (2,5± 4,14) ng/mL vẫn nhỏ hơn giá trị ngưỡng tham khảo (8,2 ng/mL). Từ nghiên cứu rút ra, không thể
khẳng định CA 72-4 tăng liên quan đến các bệnh lý gan mật lành tính ( viêm gan virus,
xơ gan, tắc mật…) hay tình trạng tăng Bilirubin lành tính.
Nồng độ CA 72-4 tương quan tuyến tính dương với nồng độ CA 19-9 và nồng độ
44
CA 19-9 (R= 0,391) và với CEA (R= 0,405) là tương quan trung bình. Nghiên cứu của
Liang (2016) đã khẳng định điều này[49].
• Chỉ số CEA
Nghiên cứu của chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt nồng độ CEA giữa bệnh
nhân ung thư và các nguyên nhân gây bệnh lý gan mật lành tính( viêm gan virus, viêm
gan rượu, xơ gan,..) với p>0.05. Vì vậy không thể dùng CEA như một xét nghiệm để
phân biệt ung thư và bệnh lý đường tiêu hóa lành tính gây chẩn đoán sai lệch. Giải thích cho kết quả này, trong mô gan bình thường, CEA được quan sát thấy trong tế bào chất
đỉnh và dọc theo bề mặt phát sáng của tế bào biểu mô ống mật, cho thấy rằng ở điều kiện bình thường CEA tích tụtrong và được bài tiết qua đường mật. Ở những bệnh nhân bịviêm gan do rượu và / hoặc xơ gan, có sựtăng sinh ống mật rõ rệt và nhuộm màu đặc hiệu CEA trong tế bào chất nổi bật và cả hai đều liên quan đến nồng độ CEA trong huyết tương tăng cao trong hơn 80% trường hợp[23].
CEA không có mối tương quan trực tiếp với các chỉ số hóa sinh máu (Bilirubin, AST, ALT, Albumin máu) với p>0.05 (kết quả tại Bảng 3.8). Chưa có nghiên cứu nào khẳng định về mối liên quan giữa các chỉ số hóa sinh với nồng độ CEA[23, 51]. Do đó,
có thể đặt giả thiết CEA không bị ảnh hưởng bởi mức độ phá hủy tế bào gan hay mức
45
KẾT LUẬN
Qua các kết quả nghiên cứu của chúng tôi thu được, có thể rút ra các kết luận sau:
1. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA trên bệnh nhân có bệnh lý gan mật
Nồng độ của CA 19-9 và CEA có ảnh hưởng bởi các yếu tố tuổi, giới. Trong đó,
nồng độ CA 19-9 tăng theo độ tuổi và tăng cao ở nữ giới nhiều hơn nam giới. Nồng độ CEA cũng tăng theo độ tuổi nhưng nam giới có nồng độCEA cao hơn nữ giới. Nồng độ
CA 72-4 trong huyết tươngkhông liên quan đến độ tuổi và giới tính bệnh nhân.
Các dấu ấn ung thư: CA 19-9, CA 72-4 và CEA đều tăng cao ở một số người khỏe mạnh không mắc bệnh lý hoặc tăng dương tính giả trên bệnh nhân bệnh lý gan mật lành tính. Nồng độ trung bình của CA 19-9 và CEA ở nhóm bệnh nhân gan mật cao hơn ngưỡng tăng của chính dấu ấn đó.
Nồng độ CA 19-9 có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân tắc mật với các nguyên
nhân khác gây bệnh lý gan mật lành tính. Còn nồng độ CA 72-4 và CEA không có sự
khác biệt giữa các nhóm nguyên nhân bệnh lý gan mật (viêm gan, xơ gan, tắc mật).
2. Bước đầu đánh giá mối liên quan giữa nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA với một số chỉ số hóa sinh trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật
Nồng độ CA 19-9 có mối tương quan trực tiếp với các chỉ số hóa sinh: Bilirubin TP, Bilirubin TT, ALT. Mối tương quan của CA 19-9 với cả 3 chỉ số hóa sinh này là
tương quan thuận và có mối tương quan yếu. Đặc biệt, mối tương quan giữa CA 19-9 và Bilirubin thấy rõ trong nhóm bệnh lý tắc mật.
Nồng độ CA 72-4 và CEA không có mối tương quan trực tiếp với các chỉ số hóa
sinh: Bilirubin TP, Bilirubin TT, AST, ALT hay Albumin huyết tương. CA 72-4 tăng có
liên quan đến sựtăng nồng độ CA 19-9 và CEA, ứng dụng lâm sàng có thể sử dụng kết hợp 3 dấu ấn này đểtăng hiệu quả chẩn đoán chính xác bệnh lý ác tính đường tiêu hóa.
46
KHUYẾN NGHỊ
➢ Tránh trường hợp tăng dương tính giả trong bệnh lý làm bệnh nhân hoang mang và dẫn đến những xét nghiệm tiếp theo không cần thiết, không sử dụng CA 19-9, CA 72-4, CEA độc lập như một dấu ấn ung thư để phát hiện ung thư ở những người khỏe mạnh. Các dấu ấn này sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán, theo dõi điều trị và tiên lượng bệnh.
Để có được kết luận chắc chắn cần kết hợp nhiều dấu ấn với các bằng chứng lâm sàng và giải phẫu bệnh .
➢ Do đó, điều quan trọng là (1) nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA tăng cao phải
được giải thích dựa trên biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân và (2) cần biết về các tình trạng lành tính có thểliên quan đến việc tăng nồng độ của các dấu ấn này để giúp chẩn
đoán chính xác bệnh lý, đưa ra các xử trí tiếp theo hợp lý.
➢ Mở rộng nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn để có được khẳng định chắc chắn hơn.
Gợi ý sử dụng xét nghiệm định lượng CA 19-9 trong phân biệt bệnh lý tắc mật với các bệnh lý gan mật lành tính khác.
Tài liệu tham khảo
1. Trần Ngọc Ánh và Nguyễn Đức Chinh (2011), "Mối liên quan giữa CEA, CA
19-9 và CA 72-4 trong chẩn đoán ung thư dạ dày", Nghiên cứu y học, tr. 63-67. 2. Đặng Thị Ngọc Dung (2011), "Nghiên cứu chỉ số của dấu ấn ung thư CA 19-9 ở
người Việt Nam bình thường tại Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Đại học Y Hà Nội", Y học Việt Nam, tr. 37-41.
3. Hoàng Thị Hà (2000), "Vai trò của CA 72-4 trong chẩn đoán và theo dõi ung
thư dạ dày", Thông tin Y dược. 6, tr. 29-31.
4. Hoàng Thu Hà (2000), "Nhận định về xét nghiệm đồng thời CA 72-4, CA 19-9
và CEA trong chẩn đoán ung thư dạ dày", Thông tin Y dược. 8, tr. 82-85.
5. Trần Xuân Trường (2001), "Nồng độ chất chỉ điểm khối u CA 72-4 của người
bình thường", Y học thực hành, tr. 11-13.
6. TạThành Văn (2015), Hóa sinh lâm sàng, Chu Hùng Cường, ed, Nhà xuất bản y học, Hà Nội 263.
7. S. G. Hong và các cộng sự. (2010), "[The relationship between hepatitis B virus infection and the incidence of pancreatic cancer: a retrospective case-control study]", Korean J Hepatol. 16(1), tr. 49-56.
8. J. C. Alexander, N. A. Silverman và P. B. Chretien (1976), "Effect of age and
cigarette smoking on carcinoembryonic antigen levels", Jama. 235(18), tr. 1975-9.
9. A. J. Alles và các cộng sự. (1994), "Expression of CA 72-4 (TAG-72) in the fluid contents of pancreatic cysts. A new marker to distinguish malignant pancreatic cystic tumors from benign neoplasms and pseudocysts", Ann Surg. 219(2), tr. 131-4.
10. U. K. Ballehaninna và R. S. Chamberlain (2013), "Biomarkers for pancreatic cancer: promising new markers and options beyond CA 19-9", Tumour Biol. 34(6), tr. 3279-92.
11. G. Bertino và các cộng sự. (2013), "Carbohydrate 19.9 antigen serum levels in liver disease", Biomed Res Int. 2013, tr. 531640.
12. S. N. Booth và các cộng sự. (1973), "Serum carcinoembryonic antigen in clinical disorders", Gut. 14(10), tr. 794-9.
13. X. Z. Chen và các cộng sự. (2012), "Correlation between serum CA724 and gastric cancer: multiple analyses based on Chinese population", Mol Biol Rep. 39(9), tr. 9031-9.
14. D. Colcher và các cộng sự. (1981), "A spectrum of monoclonal antibodies reactive with human mammary tumor cells", Proc Natl Acad Sci U S A. 78(5), tr. 3199-203.
15. K. Deng và các cộng sự. (2015), "The prognostic significance of pretreatment serum CEA levels in gastric cancer: a meta-analysis including 14651 patients",
PLoS One. 10(4), tr. e0124151.
16. E. P. Diamandis và các cộng sự. (2013), "Reflection on the discovery of carcinoembryonic antigen, prostate-specific antigen, and cancer antigens CA125 and CA19-9", Clin Chem. 59(1), tr. 22-31.
17. J. Dong và các cộng sự. (2015), "A Case Report and a Short Literature Review of Pulmonary Sequestration Showing Elevated Serum Levels of Carbohydrate Antigen 19-9", J Nippon Med Sch. 82(4), tr. 211-5.
18. M. J. Duffy (1998), "CA 19-9 as a marker for gastrointestinal cancers: a review", Ann Clin Biochem. 35 ( Pt 3), tr. 364-70.
19. M. J. Duffy (2013), "Tumor markers in clinical practice: a review focusing on
common solid cancers", Med Princ Pract. 22(1), tr. 4-11.
20. Z. V. Fong và J. M. Winter (2012), "Biomarkers in pancreatic cancer:
diagnostic, prognostic, and predictive", Cancer J. 18(6), tr. 530-8.
21. C. Galli, D. Basso và M. Plebani (2013), "CA 19-9: handle with care", Clin Chem Lab Med. 51(7), tr. 1369-83.
22. D. R. George và các cộng sự. (2018), "Pulmonary adenocarcinoma presenting with symptoms of ectopic adrenocorticotropic hormone production", Lung India. 35(2), tr. 176-178.
23. M. A. Gerber và S. N. Thung (1978), "Carcinoembryonic antigen in normal and
diseased liver tissue", The American journal of pathology. 92(3), tr. 671-679. 24. P. G. Gobbi và các cộng sự. (2008), "New insights into the role of age and
carcinoembryonic antigen in the prognosis of colorectal cancer", Br J Cancer. 98(2), tr. 328-34.
25. P. Gold và S. O. Freedman (1965), "DEMONSTRATION OF TUMOR-
SPECIFIC ANTIGENS IN HUMAN COLONIC CARCINOMATA BY
IMMUNOLOGICAL TOLERANCE AND ABSORPTION TECHNIQUES", J
Exp Med. 121(3), tr. 439-62.
26. P. Gold và S. O. Freedman (1965), "Specific carcinoembryonic antigens of the
human digestive system", J Exp Med. 122(3), tr. 467-81.
27. P. Gold và J. Shuster (1980), "Historical development and potential uses of tumor antigens as markers of human cancer growth", Cancer Res. 40(8 Pt 2), tr. 2973-6.
28. K. S. Goonetilleke và A. K. Siriwardena (2007), "Systematic review of
carbohydrate antigen (CA 19-9) as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic cancer", Eur J Surg Oncol. 33(3), tr. 266-70.
29. M. Grunnet và J. B. Sorensen (2012), "Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer", Lung Cancer. 76(2), tr. 138-43.
30. C. Hall và các cộng sự. (2019), "A Review of the Role of Carcinoembryonic Antigen in Clinical Practice", Ann Coloproctol. 35(6), tr. 294-305.
31. L. He và các cộng sự. (2012), "Histology image analysis for carcinoma detection and grading", Comput Methods Programs Biomed. 107(3), tr. 538-56. 32. B. Herbeth và A. Bagrel (1980), "A study of factors influencing plasma CEA
33. Ping-Jen Hu và các cộng sự. (2019), "Clinical Evaluation of CA72-4 for Screening Gastric Cancer in A Healthy Population: A Multicenter Retrospective Study", Cancers. 11(5), tr. 733.
34. L. Hui, L. Rixv và Z. Xiuying (2015), "A system for tumor heterogeneity evaluation and diagnosis based on tumor markers measured routinely in the laboratory", Clin Biochem. 48(18), tr. 1241-5.
35. A. R. John và các cộng sự. (2006), "Is a raised CA 19-9 level diagnostic for a cholangiocarcinoma in patients with no history of sclerosing cholangitis ?", Dig Surg. 23(5-6), tr. 319-24.
36. S. A. Joosse và K. Pantel (2015), "Tumor-Educated Platelets as Liquid Biopsy
in Cancer Patients", Cancer Cell. 28(5), tr. 552-554.
37. H. Y. Kang và E. K. Choe (2017), "Factors Requiring Adjustment in the Interpretation of Serum Carcinoembryonic Antigen: A Cross-Sectional Study of 18,131 Healthy Nonsmokers". 2017, tr. 9858931.
38. D. H. Kim và các cộng sự. (2011), "The relationships between perioperative CEA, CA 19-9, and CA 72-4 and recurrence in gastric cancer patients after curative radical gastrectomy", J Surg Oncol. 104(6), tr. 585-91.
39. H. R. Kim và các cộng sự. (2009), "Increased CA 19-9 level in patients without malignant disease", Clin Chem Lab Med. 47(6), tr. 750-4.
40. Sunyoung Kim và các cộng sự. (2020), "Carbohydrate antigen 19-9 elevation without evidence of malignant or pancreatobiliary diseases", Scientific Reports. 10(1), tr. 8820.
41. T. Kobayashi (2018), "A blood tumor marker combination assay produces high
sensitivity and specificity for cancer according to the natural history", Cancer Med. 7(3), tr. 549-556.
42. T. Kodama và các cộng sự. (2007), "Serum levels of CA19-9 in patients with nonmalignant respiratory diseases", J Clin Lab Anal. 21(2), tr. 103-6.
43. H. Koprowski và các cộng sự. (1979), "Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies", Somatic Cell Genet. 5(6), tr. 957-71.
44. Andrey Iskrenov Kotzev và Peter Vassilev Draganov (2018), "Carbohydrate Antigen 19-9, Carcinoembryonic Antigen, and Carbohydrate Antigen 72-4 in Gastric Cancer: Is the Old Band Still Playing?", Gastrointestinal tumors. 5(1-2), tr. 1-13.
45. J. Kurebayashi và các cộng sự. (2004), "Significance of serum tumor markers in monitoring advanced breast cancer patients treated with systemic therapy: a prospective study", Breast Cancer. 11(4), tr. 389-95.
46. Gaetano La Greca và các cộng sự. (2012), "Adjusting CA19-9 values to predict malignancy in obstructive jaundice: influence of bilirubin and C-reactive