thƣớc nhỏ esomeprazol
Trên cơ sở nghiên cứu về tính chất màng bao, tiến hành xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol.
30
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập và độ dày màng bao đến viên nén chứa pellet kích thước nhỏ esomeprazol bào chế được
Tiến hành bào chế viên nén chứa pellet F2 theo công thức M1 đƣợc trình bày trong bảng 3.5. Quy trình tại mục 2.3.3 với độ dày màng bao tan trong ruột và các mức lực dập đƣợc trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.5 Công thức bào chế viên nén M1 Thành phần Công thức M1
Pellet (chứa khoảng 13% EMZ) 5 g
Avicel PH 101 10 g
Natri croscarmelose 0,75 g
PVP K30 0,8 g
Dung môi A 8 mL
Magnesi stearat 0,5% khối lƣợng cốm
Kết quả về độ ổn định trong pH 1.2 đƣợc trình bày tƣơng ứng trong bảng 3.6. Kết quả đánh giá khả năng giải phóng thể hiện trong hình 3.3.
Bảng 3.6 Ảnh hƣởng của độ dày màng bao và lực dập đến khả năng kháng acid của viên nén
Lực dập 5 MPa 10 MPa 20 MPa
Độ dày màng bao tan trong ruột
60% Biến màu trong 90 phút
Biến màu trong 90 phút
Biến màu trong 90 phút
80% Không biến màu sau 120 phút
Không biến màu sau 120 phút
Biến màu sau 115 phút
100% Không biến màu sau 120 phút
Không biến màu sau 120 phút
Không biến màu sau 120 phút
31
Hình 3.2 Pellet biến màu trong môi trƣờng pH 1.2
Hình 3.3 Đồ thị giải phóng của các viên nén bào chế đƣợc theo bảng 3.6
Nhận xét: Với pellet có độ dày màng 60%, ở cả 3 mức lực, pellet đều bị tím trong vòng 90 phút, đồng thời trong 30 phút đầu sau khi chuyển môi trƣờng, lƣợng EMZ giải
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 0 50 100 150 Phần tr ăm giả i ph ó n g (%) Thời gian (phút) 80% - 5MPa 80% - 10MPa 80% - 20MPa 100% - 5MPa 100% - 10MPa 100% - 20MPa 60% - 5MPa 60% - 10MPa 60% - 20MPa
32
phóng ra đều thấp hơn 70% so với lƣợng EMZ có trong viên. Điều này chỉ ra độ dày này của lớp polyme chƣa đủ để bảo vệ dƣợc chất 2 tiếng trong môi trƣờng pH 1.2 khiến DC bị phân hủy mất một phần.
Với pellet có độ dày màng 80%, khi tăng mức lực dập từ 10 MPa trở lên, bắt đầu xuất hiện EMZ đƣợc giải phóng trong 2 giờ đầu ở môi trƣờng pH 1.2, và khi tăng lực dập thì lƣợng EMZ giải phóng cũng tăng theo và pellet biến màu sau 115 phút trong pH 1.2, đồng thời tổng lƣợng EMZ giải phóng sau khi chuyển môi trƣờng 30 phút lại giảm. Có thể giải thích do lớp màng bao tan đã bị tổn hại khiến EMZ đã bị giải phóng một phần trong pH 1.2 và bị phân hủy.
Với pellet có độ dày màng 100%, khi tăng mức lực đến 20 MPa mới xuất hiện EMZ giải phóng ra trong môi trƣờng pH 1.2, nhƣng pellet ít biến màu trong pH 1.2 và tổng lƣợng EMZ giải phóng vẫn xấp xỉ và cao hơn không đáng kể so với mức lực 10 MPa, chứng tỏ lớp màng bao tan bị tổn hại nhƣng không nhiều, khiến một lƣợng nhỏ EMZ bị giải phóng trong pH 1.2. Kết quả này có thể giải thích do sự khác biệt về đặc tính cơ học của lớp màng bao tan ruột đã đƣợc đánh giá ở mục 3.2.2. Khả năng dãn và chịu lực của lớp màng độ dày 100% đều là tốt nhất nên sau khi dập viên, lớp màng chịu tổn hại ít nhất.
Kết luận: Nhƣ vậy, ta sẽ chọn pellet có độ dày lớp bao tan trong ruột là 100% và lực dập 10 MPa để tiếp tục tiến hành nghiên cứu.
3.3.2. Khảo sát công thức bào chế viên nén pellet kích thước nhỏ esomeprazol
3.3.2.1. Ảnh hưởng của tá dược độn
a) Tỷ lệ tá dƣợc độn
Tiến hành bào chế viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol nhƣ mục 2.3.3 theo các công thức trong bảng 3.7, sau đó tiến hành đánh giá độ ổn định của viên nén tạo thành trong môi trƣờng pH 1.2 và trình bày kết quả tƣơng ứng trong bảng 3.7.
Bảng 3.7 Ảnh hƣởng của tỷ lệ tá dƣợc độn đến khả năng kháng acid của pellet sau khi dập viên
Thành phần Công thức
M1 M2
33
Avicel PH 101 10 g 5 g
Natri croscarmelose 0,75 g 0,75 g
PVP K30 0,8 g 0,8 g
Dung môi A 8 mL 8 mL
Magnesi stearat 0,5% khối lƣợng cốm 0,5% khối lƣợng cốm Thời gian biến màu tại pH 1.2 Không biến màu sau 2 giờ 40 phút
Nhận xét: Kết quả về thời gian biến màu trong pH 1.2 trình bày trong bảng 3.7 cho thấy tỷ lệ tá dƣợc độn có ảnh hƣởng rõ rệt đến khả năng kháng acid của pellet sau khi dập viên. Với cùng quy trình bào chế, khi tăng lƣợng tá dƣợc độn trong công thức sẽ làm tăng thời gian biến màu trong pH 1.2 của pellet sau khi dập viên. Điều này có thể do khi tăng tá dƣợc độn sẽ tạo đƣợc một ma trận tá dƣợc bao phủ pellet toàn diện hơn, qua đó có vai trò nhƣ tác nhân đệm giúp hạn chế biến dạng của pellet cũng nhƣ lớp màng bao tan trong ruột, giúp lớp màng giữ đƣợc nguyên vẹn khả năng kháng acid.
Kết luận: Dựa vào các kết quả thu đƣợc, nghiên cứu quyết định lựa chọn công thức M1 để tiếp tục tiến hành khảo sát.
b) Loại tá dƣợc độn
Tiến hành bào chế viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol nhƣ mục 2.3.3 theo các công thức trong bảng 3.8, sau đó tiến hành đánh giá độ ổn định của viên nén tạo thành trong môi trƣờng pH 1.2 và trình bày kết quả tƣơng ứng trong bảng 3.8. Kết quả thử giải phóng đƣợc thể hiện trong hình 3.4.
Bảng 3.8 Ảnh hƣởng của loại tá dƣợc độn đến khả năng kháng acid của viên nén
Thành phần Công thức
M1 M3 M4
Pellet (chứa khoảng
13% EMZ) 5 g 5 g 5 g
Avicel PH 101 10 g - -
Cellactose - 10 g -
Prosolv® - - 10 g
34
PVP K30 0,8 g 0,8 g 0,8 g
Dung môi A 8 mL 8 mL 8 mL
Magnesi stearat 0,5% khối lƣợng cốm sau sấy
0,5% khối lƣợng cốm sau sấy
0,5% khối lƣợng cốm sau sấy Thời gian biến màu
trong pH 1.2
Không biến màu sau 120 phút
Không biến màu sau 120 phút
Không biến màu sau 120 phút
Hình 3.4 Đồ thị giải phóng của các viên nén bào chế đƣợc theo bảng 3.8
Nhận xét: Kết quả trong bảng 3.8 chỉ ra khả năng kháng acid của pellet sau khi dập viên với các loại tá dƣợc khác nhau đều đạt yêu cầu đề ra. Hình 3.4 cho thấy khi tạo hạt ƣớt và dập viên với Cellactose, tốc độ hòa tan pellet (86%) nhanh hơn so với khi dùng Avicel PH 101 (77%) hoặc Prosolv® (77%). Điều này có thể do Avicel PH 101 và Prosolv® đều không tan nên cản trở quá trình giải phóng DC từ pellet ra môi trƣờng, trong khi đó lactose tan tốt nên không cản trở.
Kết luận: Dựa vào các kết quả thu đƣợc, nghiên cứu quyết định lựa chọn công thức M3 để tiếp tục tiến hành khảo sát.
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 50 100 150 P hầ n tr ăm giải phóng (% ) Thời gian (phút) Prosolv Avicel PH 101 Cellactose
35
3.3.2.2. Ảnh hưởng của tá dược dính
a) Dung môi pha tá dƣợc dính
Tiến hành bào chế viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol nhƣ mục 2.3.3 theo các công thức trong bảng 3.9, sau đó tiến hành đánh giá độ ổn định của viên nén tạo thành trong môi trƣờng pH 1.2 và trình bày kết quả tƣơng ứng trong bảng 3.9.
Bảng 3.9 Ảnh hƣởng của loại dung môi pha tá dƣợc dính đến khả năng kháng acid của pellet sau khi dập viên
Thành phần Công thức
M3 M5
Pellet (chứa khoảng 13% EMZ)
5 g 5 g
Cellactose 10 g 10 g
Natri croscarmelose 0,75 g 0,75 g
PVP K30 0,8 g 0,8 g
Dung môi 8 mL dung môi A 8 mL nƣớc
Magnesi stearat 0,5% khối lƣợng cốm sau sấy 0,5% khối lƣợng cốm sau sấy Thời gian biến màu
trong pH 1.2 Không biến màu sau 120 phút 58,3 phút
Kết luận: Dựa vào các kết quả thu đƣợc, nghiên cứu quyết định lựa chọn công thức M3 để tiếp tục tiến hành khảo sát.
b) Loại tá dƣợc dính
Tiến hành bào chế viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol nhƣ mục 2.3.3 theo các công thức trong bảng 3.10, sau đó tiến hành đánh giá độ ổn định của viên nén tạo thành trong môi trƣờng pH 1.2 và trình bày kết quả tƣơng ứng trong bảng 3.10. Kết quả thử giải phóng đƣợc thể hiện trong hình 3.5.
36
Bảng 3.10 Ảnh hƣởng của loại tá dƣợc dính đến khả năng kháng acid của viên nén
Thành phần Công thức
M3 M6
Pellet (chứa khoảng 13% EMZ) 5 g 5 g Cellactose 10 g 10 g Natri croscarmelose 0,75 g 0,75 g PVP K30 0,8 g - HPMC E606 - 0,8 g Dung môi A 8 mL 8 mL
Magnesi stearat 0,5% khối lƣợng cốm sau sấy 0,5% khối lƣợng cốm sau sấy Thời gian biến màu
trong pH 1.2 Không biến màu sau 120 phút Không biến màu sau 120 phút
Hình 3.5 Đồ thị giải phóng của các viên nén bào chế đƣợc theo bảng 3.10
Nhận xét: Kết quả trong bảng 3.10 chỉ ra khả năng kháng acid của pellet sau khi dập viên với các loại tá dƣợc khác nhau đều đạt yêu cầu đề ra. Hình 3.5 cho thấy khi tạo hạt ƣớt và dập viên với HPMC E606, tốc độ hòa tan pellet (96%) nhanh hơn so với khi dùng PVP K30 (86%). 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 50 100 150 P hầ n tr ăm giải phóng (% ) Thời gian (phút) PVP K30 HPMC E606
37
Kết luận: Dựa vào các kết quả thu đƣợc, nghiên cứu quyết định lựa chọn công thức M6 để tiếp tục tiến hành khảo sát.
3.3.2.2. Ảnh hưởng của công thức màng bao tan ruột
Tiến hành dập viên các pellet F2.3, F3, F4, F5 (bảng 3.3) nhƣ mục 2.3.3 với công thức M6 trình bày trong bảng 3.10, sau đó tiến hành đánh giá độ ổn định của viên nén tạo thành trong môi trƣờng pH 1.2 và trình bày kết quả tƣơng ứng trong bảng 3.11. Kết quả thử giải phóng đƣợc thể hiện trong hình.
Bảng 3.11 Ảnh hƣởng của công thức màng bao tan ruột đến khả năng kháng acid của viên nén
Công thức màng F2.3 F3 F4 F5
Thời gian biến màu trong pH 1.2
Không biến màu sau 120 phút
Biến màu sau 45 phút
Biến màu sau 100 phút
Biến màu sau 90 phút
Hình 3.6 Đồ thị giải phóng của các viên nén bào chế đƣợc theo bảng 3.11
Nhận xét: Kết quả trong bảng 3.11 cho thấy tăng dần lƣợng chất hóa dẻo TEC trong dịch bao tan tại ruột (10%, 15%, 20%) làm tăng thời gian biến màu trong môi trƣờng acid của pellet sau khi dập viên. Đồng thời, lớp màng bao chứa DBP sau khi dập viên có khả năng kháng acid khá kém, biến màu sau 45 phút trong môi trƣờng pH 1.2.
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 50 100 150 P hầ n tr ăm giải phóng (% ) Thời gian (phút) F4 F5 F2.3 F3
38
Hình 3.6 cũng chỉ ra kết quả tƣơng tự, khi lƣợng dƣợc chất giải phóng của công thức F2.3 là nhiều nhất (96%), trong khi của F3 là ít nhất (45%) do dƣợc chất đã bị giải phóng và phân hủy trong 120 phút đầu tại môi trƣờng pH 1.2.
Kết quả này cũng có thể giải thích nhờ vào tính chất các loại màng đã đƣợc trình bày trong mục 3.2.1. Theo đó, những công thức màng có lực đâm tại điểm gãy và độ dãn càng lớn thì khả năng chịu nén các tốt, dẫn đến ít biến dạng, tổn hại lớp màng bao tan trong ruột, duy trì đƣợc khả năng bảo vệ dƣợc chất trong môi trƣờng acid, nhờ thế mà giải phóng đƣợc nhiều dƣợc chất hơn sau khi chuyển sang môi trƣờng pH 6.8.
Kết luận: Dựa vào các kết quả thu đƣợc, nghiên cứu quyết định lựa chọn pellet F2.3 bào chế theo công thức M6 ở mức lực dập 10 MPa để đánh giá một số chỉ tiêu.
3.3.3. Một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế được
3.3.3.1. Đánh giá hình thái bề mặt của viên và pellet trước và sau khi dập viên sử dụng kính hiển vi điện tử quét
Quan sát bề mặt viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol bào chế đƣợc bằng mắt thƣờng.
Hình 3.7 Hình ảnh chụp viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol Nhận xét: Bề mặt viên nén bào chế đƣợc tƣơng đối nhẵn, có thể quan sát đƣợc pellet đƣợc phân bố đều bên trong tá dƣợc độn. Đƣờng kính viên đo đƣợc là 13,10 ± 0,006 mm.
39
Tiến hành quan sát hình thái bề mặt của pellet trƣớc khi dập và pellet tách ra từ viên nén bào chế theo công thức M6 ở mức lực dập 10 MPa. Hình thái của pellet đƣợc xác định bằng phƣơng pháp ghi ở mục 2.3.4.3. Kết quả thể hiện nhƣ hình 3.8.
Hình 3.8 Hình ảnh chụp SEM pellet esomeprazol a) pellet F2.3 trƣớc khi dập viên b) pellet F2.3 đƣợc tách ra sau khi dập viên với công thức M6 ở mức lực 10 MPa
Nhận xét: Pellet trƣớc khi dập viên có dạng hình cầu, bề mặt tƣơng đối nhẵn và kích thƣớc khá đồng đều. Pellet sau khi dập viên bị biến dạng một phần, tuy nhiên mức độ biến dạng không quá lớn, chứng tỏ pellet và lớp màng bao tan tại ruột đã đƣợc bảo vệ khá tốt trong quá trình dập viên, giúp có khả năng duy trì đƣợc đặc tính giải phóng mong muốn.
3.3.3.2. Đánh giá lực gây vỡ viên
Tiến hành đánh giá lực gây vỡ viên với viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol bào chế đƣợc.
Nhận xét: Lực gây vỡ viên đo đƣợc là 6,7 ± 0,36 kP.
3.3.3.3. Đánh giá khả năng giải phóng của viên nén chứa pellet kích thước nhỏ esomeprazol
Tiến hành thử giải phóng viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol bào chế theo công thức M6. Khả năng giải phóng đƣợc đánh giá bằng phƣơng pháp trình bày ở mục 2.3.5, kết quả thể hiện trong hình 3.9
40
Hình 3.9 Đồ thị giải phóng của viên nén bào chế đƣợc theo công thức M6 Nhận xét: Kết quả trong hình 3.3 cho thấy viên nén có khả năng kháng acid, không giải phóng dƣợc chất trong 120 phút đầu tại môi trƣờng pH 1.2, đồng thời giải phóng dƣợc chất nhanh (96%) trong 30 phút sau khi chuyển sang môi trƣờng pH 6.8. Nhƣ vậy, viên nén bào chế đƣợc có thể giữ lại trọn vẹn các đặc tính giải phóng dƣợc chất nhƣ của pellet trƣớc khi dập viên.
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 20 40 60 80 100 120 140 P hầ n tr ăm giải phóng (% ) Thời gian (phút)
41
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận
Sau khi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol”, kết quả thu đƣợc nhƣ sau:
Khảo sát đƣợc ảnh hƣởng của độ dày màng, nồng độ và loại chất hóa dẻo có trong công thức màng đến một số tính chất của lớp màng bao tan tại ruột nhƣ lực đâm tại điểm rách màng, độ dãn của màng, nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh. Khảo sát và tối ƣu các yếu tố quan trọng trong công thức và quy trình bào chế
viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol:
Thành phần Công thức Pellet 5 g Cellactose 10 g Natri croscarmelose 0,75 g HPMC E606 0,8 g Dung môi A 8 mL
Magnesi stearat 0.5% khối lƣợng cốm sau sấy
Viên nén tạo thành có khả năng kháng acid, không giải phóng dƣợc chất trong 120 phút đầu tại môi trƣờng pH 1.2, đồng thời giải phóng dƣợc chất nhanh (96%) trong 30 phút sau khi chuyển sang môi trƣờng pH 6.8.
Kiến nghị
Tiếp tục khảo sát các thông số khác về quy trình và công thức bào chế viên nén chứa pellet kích thƣớc nhỏ esomeprazol. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng khác của viên nén bào chế đƣợc nhƣ độ bở, thời gian rã. Tiến hành bao bảo vệ bên ngoài viên nén.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt
1. Bộ Môn Bào Chế - Trƣờng Đại Học Dƣợc Hà Nội (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản Y học.
2. Bộ Môn Bào Chế - Trƣờng Đại Học Dƣợc Hà Nội (2021), Bào chế và sinh dược