III. Độc tố ruột enterotoxin của Staphylococcus aureus
3.5.1. Hoạt tính siêu kháng nguyên
Bình thường, tế bào bạch huyết T (T lymphocytes) không trực tiếp liên hệ với kháng nguyên xâm nhập vào ở một vị trí nào đó của cơ thể. Chức năng giám sát và bắt ngay các kháng nguyên xen kẽ vào tổ chức của cơ thể thuộc hoạt động của các thực bào. Các thực bào tiếp đó ‗trình‘ kháng nguyên cho tế bào T còn nguyên, chưa hề gặp kháng nguyên trước đó. Có một số tế bào ‗chuyên nghiệp‘ để thực hiện chức năng ‗trình diện‘ kháng nguyên cho các tế bào bạch huyết T. Vấn đề sinh học đối với thể chủ ở đây là nhận biết bản chất của kháng nguyên là xa lạ, thuộc ngoài cơ thể hay của bản thân cơ thể. Mọi sinh vật đều có những điểm trùng hợp và những điều khác biệt nhau, do sự sống bắt nguồn từ một tế bào duy nhất ban đầu.
Bình thường cơ chế ‗trình diện‘ kháng nguyên cụ thể là bản thân trình diện kháng nguyên: kháng nguyên (ngoài bản thân hoặc trong bản thân) được kết hợp với bản thân trong sự trình diện cho tế bào bạch huyết T, đó là điều mà các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cells, APCs) thực hiện chức năng của mình đối với tế bào T. Kháng nguyên luôn đã được xử lý qua bộ máy nội bào với các proteases và rà xét tính di truyền so với bản thân trước khi được trình diện lên bề mặt của tế bào ở dạng kết hợp với ‗kháng nguyên bản thân‘, thường gọi là phân tử MHC (MHC molecules).
Để tiếp nhận thông tin có trên bề mặt của tế bào ACP, tế bào T có thụ quan chuyên trách, gọi là TCR (T Cell Receptor). Để phân tử TCR được xuất hiện và hình thành đầy đủ chức năng trên bề mặt trên tế bào T, tế bào này cần tiến qua những giai đoạn phát triển, từ tế bào tuyến ức (thymocytes)…cho đến khi có hai chuổi peptides
: thành phần của thụ quan TCR : đó là các dòng tế bào T từ tuyến ức đi ra máu tuần hoàn để nhận chức năng đặc hiệu. Các tế bào này có khả năng nhân lên thành
dòng với chức năng chuyên trách của riêng nó, cụ thể là tính đặc hiệu với một kháng nguyên do một tế bào ACP đã ấn định. Khi gặp lại kháng nguyên đó, các tế bào T đặc hiệu đó được hoạt hóa và nhân lên để tham gia bảo vệ cơ thể…Cơ thể trở nên có khả năng ‗thích nghi‘ với môi trường có kháng nguyên này, do có thêm các tế bào bạch huyết (lymphocytes) sự bảo vệ trở nên có hiệu quả hơn.
Nhưng có một số vi sinh (vi khuẩn và virút) có những protein có tính di truyền cho phép các protein này kết hợp với các chuổi của thụ quan TCR của người, chính xác hơn vào vùng thay đổi (Variable region): V của nhiều TCRs trong cơ thể của người. Các protein có nguồn gốc từ vi sinh vật đó đã dược gọi là ‗siêu kháng nguyên‘ ( superantigens, Sas). Do chúng hay gây tăng nhiệt cơ thể nên chúng còn được gọi là ‗Pyrogenic toxin superantigens‘ (PTSAgs).
Cơ chế hoạt động của phân tử SE là tác động vào chuổi của TCR, không gây ảnh hưởng đến chuổi , và những vùng ngoài vùng V của chuổi . Sự tác động của SE lên TCR trên tế bào T là hoàn toàn độc lập đối với các tế bào APCs. Và các tế bào T nào có vùng V đặc hiệu với SA sẽ được hoạt hóa khi có độc tố . Trong cơ thể người tỷ lệ tế bào T được hoạt hóa khi bị nhiễm SA có thể lên đến 2 – 20% của tổng số tế bào T. Nhưng cơ chế hoạt hóa này không tạo nên được hệ thống tế bào bạch huyết phát triển thêm chức năng thích ứng cho cơ thể. Nhưng các tế bào T được hoạt hóa này (CD4T) lại tiết ra trong cơ thể một lượng lớn bất thường các cytokines, gây độc hệ thống (systemic toxicity) và cầm giữ không cho phát triển các đáp ứng miễn thích ứng (suppression of the adaptive immune responses).
Sự khích thíc trực tiếp gây đáp ứng của các tế bào T nguyên (primary T-cells) như nói trên làm là tương tự như các đáp ứng của các tế bào này đối với các kháng nguyên ‗allogenic MHC‘ (bản thân), và điều đó là có lợi cho vi sinh gây bệnh đang xâm nhập, qua một cơ chế chọn lọc tiêu cực (negative selection of T-cell receptors), tế bào T bị loại bỏ bớt.
Hoạt tính siêu kháng nguyên là do tác động trực tiếp của SE với thụ thể kháng nguyên tế bào T và phức hợp hòa màng của tế bào nhận diện kháng nguyên. Sự nhận diện của kháng nguyên là bước đầu tiên trong đáp ứng miễn dịch tế bào và đó cũng là vấn đề then chốt quyết định mức độ chuyên biệt của đáp ứng miễn dịch. Một kháng nguyên thông thường nhận diện được thụ thể tế bào T bằng cách hình thành những
peptide gắn kết với phức hợp hòa màng MHC lớp I hoặc II. Chỉ một vài tế bào T có thể nhận diện được một kháng nguyên chuyên biệt trên phức hợp hòa màng của tế bào nhận diện kháng nguyên (Yves Le Loir và cs, 2003) [61].
Trong khi đó, các độc tố siêu kháng nguyên tác động trực tiếp lên nhiều tế bào T bằng cách nhận diện các chuỗi Vβ chuyên biệt của thụ thể kháng nguyên tế bào T. Các độc tố này có thể liên kết chéo với thụ thể kháng nguyên tế bào T và phức hợp tương đồng lớp 2 của tế bào nhận diện kháng nguyên. Chính sự liên kết chéo này dẫn đến việc hoạt hóa không chuyên biệt làm tăng nhanh lượng tế bào T và lượng interleukin khổng lồ là những yếu tố có thể liên quan đến cơ chế gây độc của SE (hình 6). Do đó các SE có thể hoạt hóa 10% tế bào T của chuột, trong khi những kháng nguyên thông thường kích hoạt ít hơn 1% tế bào T (Scott M.S. và cs, 2000).
Hình 6. Hoạt tính siêu kháng nguyên ( Kenneth Todar, 2005) [36]
Như vậy siêu kháng nguyên không phải là một kháng nguyên thực sự theo định nghĩa chặt chẽ về miễn dịch học vì (Phạm Hòang Phiệt và cs, 2006) [5]:
- Chúng họat hóa một số lượng lớn tế bào T (có đặc hiệu khác nhau) và tế bào trình diện kháng nguyên.
- Chúng không được xử lý và trình diện như các kháng nguyên thông thường. - Chúng có khả năng trực tiếp liên kết với một vùng ít biến đổi trên chuổi V
của TCR và của phân tử MHC lớp 2 của tế bào trình diện kháng nguyên và họat tác chúng. Do tính chất không có đặc hiệu chặt chẽ này nên chúng kích thích một số lượng lớn tế bào T (kích thích đa clôn). Kết quả của các kích
thích này là việc sản xuất hàng lọat các Cytokin như IL-1, TNF, IL-2… gây ra tình trạng nhiễm độc, tình trạng viêm trên lâm sàng. Điển hình của siêu kháng nguyên này là các độc tố A, B, C, D, E…