Quy trình tổng hợp amit - Nghiên cứu quá trình ami- 123docz.net

Phản ứng amit hóa được tiến hành theo sơ đồ sau:

O COOR CH3 HN NH2 O CH3 HN NH O CH3OH/C2H5OH R : H; CH3; C2H5

Phản ứng amit hoá điều chế N-[3-metyl propyl-amino] THF-2-Carboxamit thường đi từ nguyên liệu đầu là este của axit tetrahydrofuroic. Trong công trình này chúng tôi đã tiến hành phản ứng amit hóa với hai este thông dụng nhất là methyl tetrahydrofuroat, ethyl tetrahydrofuroat và phản ứng trực tiếp từ axit tetrahydrofuroic với xúc tác là H2SO4 đặc và axit boric.

Hóa chất.

Chúng tôi đã sử dụng các hoá chất sau để tổng hợp amit

Methyl tetrahydrofuroat (sản phẩm của đề tài); Ethyl tetrahydrofuroat (sản phẩm của đề tài); Tetrahydrofuroic acid ( Merck); N-methyl propanđiamin (Sigma); H2SO4 (Trung Quốc); Na2SO4 (Trung Quốc); B(OH)3 (Trung Quốc)

Các loại dung môi : isopropylancol, methanol, ethanol (Trung Quốc)

Dụng cụ.

Bình cầu 3 cổ 250 ml; máy khuấy từ; phễu nhỏ giọt; nhiệt kế ; bộ lọc hút chân không; máy cô quay; bản mỏng để chạy TLC

2.3.2. 1. Quy trình tổng hợp từ các ankyl tetrahydrofuroat.(1a; 1b)

Cho 0,1 mol este (13,0 gam đối với metyl este và 14,4 gam đối với etyl este) và 30 ml CH3OH khan (hoặc C2H5OH khan) vào bình phản ứng. Nhỏ từ từ và khuấy 0,1 mol (10,3 ml) N-methyl-1,3-propanediamine. Đun hồi lưu và khuấy 24 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc cất loại hoàn toàn dung môi ở 400 mbar ở 60oC sau đó cô kiệt để loại hết dung môi ở 50 mbar ở 60oC trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35oC, cho thêm 50 ml isopropyl ancol vào hỗn hợp phản ứng trên và khuấy trong 40 phút ở 25 - 35oC .Lọc chất rắn vô cơ và rửa bằng 20 ml isopropyl ancol (3 lần). Chưng cất dịch lọc ở áp suất 100 mbar ở 60oC để loại bỏ hết dung môi, sau đó giảm áp suất xuống 30 mbar ở 60oC trong 30 phút để loại bỏ các tạp chất. Ta thu được sản phẩm.

2.3.2.2. Quy trình tổng hợp từ axit tetrahydro-2-furoic.

a. Quy trình tổng hợp trực tiếp từ axit tetrahydro-2-furoic dùng xúc tác axit H2SO4.(2a)

Cho 0,5 ml (0,01 mol) H2SO4 đặc vào hỗn hợp gồm 11,6 gam (0,1 mol) axit tetrahydrofuroic và 120 ml CH3OH khan. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 5 giờ ở

kết thúc cất loại hoàn toàn dung môi ở 400 mbar ở 60oC sau đó cô kiệt để loại hết dung môi ở 50 mbar ở 60oC trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35oC, cho thêm 50 ml isopropyl ancol vào hỗn hợp phản ứng trên và khuấy trong 40 phút ở 25 - 35oC. Lọc chất rắn vô cơ và rửa bằng 20 ml isopropyl ancol (3 lần). Chưng cất dịch lọc ở áp suất 100 mbar ở 60oC để loại bỏ hết dung môi, sau đó giảm áp suất xuống 30 mbar ở 60oC trong 30 phút để loại bỏ các tạp chất. Ta thu được sản phẩm.

b. Quy trình tổng hợp trực tiếp từ axit tetrahydro-2-furoic dùng xúc tác axit boric.(2b)

Cho 1,06 gam (17,24 mmol) axit boric [B(OH)3] vào dung dịch của axit tetrahydro-2-furoic (20,0 gam; 172,4 mmol) trong 300 ml toluen. Đưa một lần vào hỗn hợp nói trên 15,17 gam (172,4 mmol) N-metyl 1,3-propylenediamine. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ và thu hồi nước đẳng phí trong bẫy nước. Để nguội hỗn hợp xuống 40 - 45oC, lọc bỏ axít boric khỏi khối phản ứng và sau đó để nguội tiếp xuống 25 - 35oC, gạn bỏ toluen và sau đó sản phẩm thô được hòa tan trong metanol (5 ml). Chưng cất để thu được amide dưới dạng sirô.

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Quy trình điều chế este.

Phản ứng este hóa axit tetrahydrofuroic được tiến hành theo sơ đồ sau:

R: CH3, C2H5

O COOH ROH

O COOR H2O

toc

Phản ứng este thường được tiến hành theo phương pháp kinh điển sử dụng xúc tác H2SO4 đặc trong dung môi ancol ở nhiệt độ hồi lưu của dung môi, để tăng hiệu suất của phản ứng việc cho dư ancol và sử dụng phương pháp tách loại nước là những yếu tố làm chuyển dịch cân bằng đã được áp dụng trong phản ứng này .

Chúng tôi đã tiến hành phản ứng este hóa axit tetrahydrofuroic với hai ancol thông dụng nhất là metanol và etanol với việc sử dụng xúc tác H2SO4 đặc, ngoài ra chúng tôi cũng đã khảo sát phản ứng với các xúc tác khác nhau như: (C2H5)3NH2SO4 , cationit (Amberlyst 35).

3.1.1 Khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng este hóa theo phương pháp kinh điển. kinh điển.

3.1.1.1 Ảnh hưởng của ancol và chất xúc tác tới hiệu suất phản ứng.

Chúng tôi đã tiến hành phản ứng este hóa với hai ancol thông dụng nhất là metanol và etanol, xúc tác là H2SO4 đặc, (C2H5)3NH2SO4 và xúc tác cationit (Amberlyst 35). Kết quả tổng hợp được chỉ ra trong bảng 3.1.

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các este Stt Kí hiệu R Xúc tác Hiệu suất (%) 1 1a CH3 H2SO4 93,2 2 1b CH3 (C2H5)3NH2SO4 78,5 3 1c CH3 Cationit 80,8 4 2a C2H5 H2SO4 78,3 5 2b C2H5 (C2H5)3NH2SO4 70,8 6 2c C2H5 cationit 71,5

Theo kết quả thu được trong bảng 1, chúng tôi nhận thấy với cùng một loại xúc tác thì CH3OH cho hiệu suất cao hơn C2H5OH, điều này hoàn toàn phù hợp với những công bố trước đây về loại phản ứng này. Khi sử dụng cùng một ancol thì dùng xúc tác H2SO4 đặc cho hiệu suất cao hơn, điều này một lần nữa cho thấy H2SO4 đặc là xúc tác hữu hiệu cho phản ứng este hóa.

3.1.1.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ Na2SO4 khan tới hiệu suất phản ứng

Phản ứng este hóa thường sử dụng phương pháp cất loại nước để nâng cao hiệu suất phản ứng, tuy nhiên các este thu được trong công trình này có khả năng hòa tan tốt trong hầu hết các dung môi thông dụng (kể cả nước) do đó để khắc phục đặc điểm này chúng tôi đã đưa trực tiếp Na2SO4 khan vào hỗn hợp phản ứng làm chất hút nước sinh ra (Na2SO4 khan được đưa vào hỗn hợp phản ứng ngay từ đầu). Bằng thực nghiệm chúng tôi nhận thấy khi tỉ lệ mol giữa axit tetrahidrofuranoic và Na2SO4 khan đạt 4: 1 là tỉ lệ tối ưu (mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và tỉ lệ Na2SO4 khan được chỉ ra trong bảng 3.2).

Bảng 3.2. Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và tỉ lệ Na2SO4 khan Tỉ lệ mol giữa Na2SO4/ axit

tetrahidrofuranoic

Hiệu suất phản ứng (%) Metyl este Etyl este

0 30 20,1 0,083 36,2 22,3 0,125 46,2 37,1 0,167 79,8 69,7 0,25 93,2 78,3 0,5 93,2 78,3 3.1.1.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng

Để xét ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đối với lượng sản phẩm thu được chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu phản ứng este hoá trong khoảng nhiệt độ từ nhiệt độ phòng đến nhiệt độ hồi lưu của metanol và etanol. Kết quả thu được thể hiện qua

Sự phụ thuộc của hiệu suất phản ứng vào tỉ lệ của Na2SO4 và axít tetrahydofuranoic 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0.5 Tỉ lệ Hiệu suất (%) Metyl este Etyl este

Bảng 3.3. Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và nhiệt độ

Nhiệt độ

(OC)

Hiệu suất phản ứng (%)

Metyl este Etyl este

1a 1b 1c 2a 2b 2c

30 - 45 - - 80,8 - - 71,5

65 - 70 93,2 78,5 80,8 - - -

70 - 80 - - - 78,3 70,8 71,5

Từ bảng số liệu trên cho ta thấy, khi tăng nhiệt độ hiệu suất của phản ứng este hóa tăng lên. Đối với xúc tác H2SO4 đặc và xúc tác Trietylaminohidrosunfat khi tăng tới nhiệt độ hồi lưu của metanol đối với metyl este và nhiệt độ hồi lưu của etanol đối với etyl este là cho hiệu suất cao nhất, còn với xúc tác cationic khi nhiệt độ phản ứng đạt 40oC là tối ưu nhất.

3.1.1.4. Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng

Yếu tố thời gian là một yếu tố cần thiết với bất kỳ một phản ứng hoá học nào, chúng ta cần có thời gian để phản ứng xảy ra hoàn toàn, đặc biệt đối với những phản ứng xảy ra chậm, trong quá trình tiến hành phản ứng chúng tôi thấy phản ứng este hoá xảy ra tương đối chậm vì vậy khảo sát nó để đưa ra thời gian tối ưu nhất cho phản ứng để tính toán cho qui trình công nghệ sản xuất sau này là rất cần thiết. Chúng tôi đã tiến hành các thí nghiệm ở những khoảng thời gian khác nhau. Kết quả thu được chỉ ra trong bảng 3.4.

Bảng 3.4. Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và thời gian phản ứng

Thời gian (h)

Hiệu suất phản ứng (%)

Metyl este Etyl este

1a 1b 1c 2a 2b 2c

4 70,0 - 80,8 - - 71,5

5 79,8 - - 19,4 - -

6 93,2 78,5 - 20,1 70,8 -

7 93,3 - - - - -

Từ bảng số liệu trên cho ta thấy, khi tăng thời gian của phản ứng este hóa thì hiệu suất của phản ứng tăng lên. Đối với xúc tác H2SO4 đặc và xúc tác Trietylaminohidrosunfat khi tăng tới khoảng thời gian là 6 tiếng hiệu suất của phản ứng đạt cao nhất, với xúc tác cationic thời gian phản ứng tối ưu là 4 tiếng và không tăng thêm nữa khi thời gian phản ứng có tăng lên.

3.1.1.5. Ảnh hưởng của tỉ lệ xúc tác H2SO4 tới hiệu suất phản ứng

Sau khi chúng tôi đã nghiên cứu và lựa chọn được ancol metanol, xúc tác H2SO4 đặc là các điều kiện tối ưu nhất để thực hiện phản ứng este hóa. Chúng tôi tiếp tục khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ xúc tác H2SO4 đặc tới hiệu suất phản ứng với

các điều kiện nhiệt độ phản ứng hồi lưu metanol và phản ứng được thực hiện trong 6 tiếng. Kết quả thu được chỉ ra trong bảng 3.5.

Bảng 3.5. Mối liên hệ giữa tỉ lệ của axit tetrahidrofuranoic :V H2SO4 (ml) và hiệu suất phản ứng

Tỉ lệ mol axit

tetrahidrofuranoic :V H2SO4 (ml)

Hiệu suất phản ứng Metyl este Etyl este

0,2 : 1,5 27,6 -

0,2 : 2,0 30,2 20,1

0,2 : 2.5 30,3 20,1

0,2 :3,0 30,3 20,2

Từ bảng số liệu trên cho ta thấy, tỉ lệ mol axit tetrahidrofuranoic : H2SO4 là 10 : 1 là tối ưu nhất.

3.1.2 Phản ứng este hóa theo phương pháp mới (sử dụng cột sắc kí điều chế)

Diaion HP20 SS là nhựa polystyren biến tính, có khả năng trao đổi, bắt giữ ion với cả anion và cation (nhựa trao đổi ion lưỡng tính), do đó được áp dụng rộng rãi trong dược phẩm và công nghệ sinh học làm sắc ký điều chế tách loại các muối và ion vô cơ (desalting) khỏi hỗn hợp sản phẩm thô sau khi tổng hợp. Vật liệu này cũng được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng este hóa.

Chúng tôi đã khảo sát phản ứng este hóa trên cột sắc ký Diaion HP20 SS theo các điều kiện sau đây:

+Cột sắc ký : ID 50 x L 310 mm;

+Pha tĩnh: Mitsubishi Diaion HP20 SS (200 - 600 µm);

+ Pha động: 1. Luyện cột bằng 1lit hỗn hợp H2SO4 /CH3OH (0.5ml/lit) 2. Bơm tuần hoàn hỗn hợp dung dịch phản ứng gồm

(CH3OH 400ml/Tetrahydrofuroic 40g/ H2SO4 đặc1ml) +Tốc độ dòng : 10 ml/phút;

Phản ứng được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng. Hệ triển khai CHCl3/CH3OH 3:2 (v:v)

Dựa trên sắc ký bản mỏng chúng tôi thấy sau khoảng thời gian 3 tiếng hiệu suất của phản ứng đạt 50% và sau 7 tiếng axit chuyển hóa hết thành este.

Sau đó dùng 500ml CH3OH bơm đẩy toàn bộ lượng este lưu trên cột, gộp hết lượng sản phẩm làm khan bằng Na2SO4.

(Tổng lượng sản phẩm + dung môi) có khối lượng bằng 940g. Lấy 10g hỗn hợp này đem cô kiệt dung môi dưới áp suất thấp thu được 0.468g este.

Hiệu suất của phản ứng là 98%

3.1.3 Nghiên cứu phân tách tinh chế metyl tetrahydrofuroat

Sau khi chưng cất phân đoạn thu được sản phẩm thô, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu phương pháp phân tách tinh chế metyl tetrahydrofuroat trên cột silicagel kích thước cột 35 × 250 mm (120 gam silicagel), tốc độ bơm 10 ml/phút. Với lượng sản phẩm đầu 2 gam và các hệ dung môi khác nhau cho kết quả sau :

* Thí nghiệm 1 :

Hệ dung môi Tỉ lệ Thể tích (ml)

n - hecxan : EtOAc : CH3OH 1 : 1 : 1 1000

EtOAc : CH3OH 9 : 1 300

* Thí nghiệm 2 :

Hệ dung môi Tỉ lệ Thể tích (ml)

CHCl3 : CH3OH : axit citric 5% 9 : 1 : 0.1 600 CHCl3 : CH3OH : axit citric 5% 5 : 1 : 0.1 500

CH3OH : axit citric 5% 9 : 1 500

Sau khi thực hiện xong các thí nghiệm chúng tôi thu được các kết quả như sau: Phân đoạn bỏ đầu 200ml, các phân đoạn sau 30ml/phân đoạn/ống nghiệm. Kiểm tra các phân đoạn bằng sắc kí lớp mỏng (TLC) với hệ dung môi triển khai theo tỷ lệ về thể tích là: n- hexan/EtOAc/CH3OH 3: 6 : 0.5 Sau khi kiểm tra thu được 2 phân đoạn sạch của S-metyl tetrahydrofuroat (dạng S) và R-metyl tetrahydrofuroat (dạng R), kết quả được thể hiện trong bảng 3.6.

Bảng 3.6 : Kết quả tinh chế sản phẩm este

Thí nghiệm 1 Thí nghiệm 2

dạng R dạng S dạng R dạng S

STT ống 1 - 5 8 - 15 1 - 8 11 - 20

Khối lượng (mg) 500 25 300 20

Từ bảng kết quả trên ta thấy thí nghiệm 1 cho ta phân đoạn chất tập trung hơn và lượng sản phẩm sạch thu được nhiều hơn.

3.1.4 Phân tích xác định cấu trúc, tính chất vật lý, hóa học và xác định hàm lượng của sản phẩm.

3.1.4.1 Phân tích bằng sắc kí lớp mỏng :

Tiến trình phản ứng este hóa được theo dõi bằng sắc kí lớp mỏng (TLC) với hệ dung môi triển khai theo tỷ lệ về thể tích là: n- hexan/EtOAc/CH3OH 3: 6 : 0.5 (Rf = 0,4 và Rf = 0,7)

3.1.4.2 Phân tích:

- Phổ khối lượng (MS) được đo trên máy Shimazu tại Trung tâm giáo dục và phát triển sắc kí, Bộ Giáo dục và đào tạo.

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) đo trên máy Brucke AVAN 500MHz tại Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Cấu trúc của các sản phẩm đã được kiểm tra bằng các phương pháp phổ hồng ngoại (IR), sắc kí khí – khối phổ (GC - MS), cộng hưởng từ hạt nhân (NMR).

Trên phổ hồng ngoại của các sản phẩm xuất hiện pic trong vùng 1650 cm-1, đây là pic đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O và là pic đặc trưng trong phổ của các hợp chất este.

Trên sắc kí khí – khối phổ cho thấy xuất hiện pic (M+H)+ hoặc (M-H)+ việc xuất hiện các pic này phần nào đã giúp việc khẳng định sự tạo thành sản phẩm. Trên phổ đồ cho thấy sự xuất hiện pic ứng với ion C4H7O+ (M = 71), điều này cho thấy các este tạo thành kém bền trong sự ion hóa bằng phương pháp phổ khối.

Cấu trúc phân tử của các este đã được làm rõ hơn bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Trên phổ NMR cho thấy đầy đủ tín hiệu proton, cùng như các nguyên tử cacbon trong phân tử. Kết quả được chỉ ra trong bảng 3.7.

4,40 ppm. Ba proton trong nhóm metyl (metyl este) cho tín hiệu dưới dạng pic tù có độ chuyển dịch hóa học 3,64 ppm, các proton trong nhóm etyl (etyl este) tách thành hai cụm tín hiệu, một cụm tồn tại dưới dạng multilet ứng với 2 proton có độ dịch chuyển hóa học 3,98 ppm, một cụm tồn tại dưới dạng triplet ứng với 3 proton có độ dịch chuyển hóa học 1,25 ppm.

Trong phổ 13C–NMR cho tín hiệu của COO có độ dịch chuyển hóa học nằm trong khoảng 173,21 – 173,41 ppm.

Theo kết quả phân tích cho thấy tỉ lệ khối lượng giữa hai đồng phân R, S trong metyl este là 95 : 5 và trong etyl este là 100 : 0.

Bảng 3.7 : Tín hiệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các este O OR O H 2 3 4 5 R 1H – NMR δH(ppm)/J(Hz) 13C – NMR δC(ppm) CH3 Dạng (S) H2: 4,39(dd, 1H)/J1= 8,5Hz, J2= 5Hz H4: 1,841 – 1,875 (m, 2H) H3a : 1,90(m, 1H) H5: 3,80 (m, 2H) H3b: 2,17(m, 1H) OCH3: 3,64 (brs, 3H) Dạng (S) C2 : 75,93 C5: 68,40 C3: 29,56 OCH3: 51,38 C4: 24,79 COO: 173,21 Dạng (R) H2: 4,40(dd, 1H)/J1= 8,0Hz, J2= 5,5Hz H4: 1,825 – 1,892(m, 2H) H3a : 1,92(m, 1H) H5: 3,81 (m, 2H) H3b: 2,18(m, 1H) OCH3: 3,64 (brs, 3H) Dạng (R) C2 : 76,07 C5: 68,40 C3: 29,71 OCH3: 51,38 C4: 24,79 COO: 173,21 CH2 CH3 6 7 Dạng (R) H2: 4,40(dd, 1H)/J1= 15Hz, J2= 7,5Hz H5: 3,86 (m, 2H) H3a : 1,90 – 1,95(m, 1H) H6: 3,98 (m, 2H) H3b: 2,18 – 2,28(m, 1H) H7: 1,25 (t, 3H)/J = 1,5 H4: 1,85 – 1,95(m, 2H) Dạng (R) C2 : 76,73 C6: 60,91 C3: 30,11 C7: 14,14 C4: 25,32 COO: 173,41 C5: 69,28

3.2 Quy trình điều chế amit

Phản ứng amit hóa được tiến hành theo sơ đồ sau:

O COOR CH3 HN NH2 O CH3 HN NH O CH3OH/C2H5OH R : H; CH3; C2H5