Cấu trúc các chất phân lập ra được xác định bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân là một phương pháp phổ hiện đại và hữu hiệu nhất hiện nay được dùng để xác định cấu trúc hóa học các hợp chất hữu cơ . Với việc sử dụng kết hợp các kĩ thuật phổ NMR một chiều và hai chiều, các nhà nghiên cứu có thể xác định chính xác cấu trúc của hợp chất, kể cả cấu trúc lập thể của phân tử. Nguyên lý chung của các phương phổ NMR ( phổ proton và phổ cacbon ) là sự cộng hưởng của các tần số khác nhau của các hạt nhân từ ( 1H, 13C ) dưới tác dụng của từ trường. Các tần số cộng hưởng khác nhau này được biểu diễn bằng độ dịch
chuyển hóa học. Ngoài ra đặc trưng của phân tử còn được xác định dựa vào tương tác spin giữa các hạt nhân từ với nhau.
Bộ phổ 1 chiều: 1H-NMR và 13C-NMR (với chương trình DEPT): Brucker AM 400, Brucker DRX 500 và Brucker AMX 600.
a.Phổ 1H – NMR
Phổ 1H-NMR: Trong phổ này, độ chuyển dịch hóa học (δ) của các proton được xác định trong thang ppm từ 0 – 14 ppm, tùy thuộc vào mức độ lai hóa của nguyên tử cũng như đặc trưng riêng của từng phần. Dựa vào những đặc trưng của độ chuyển dịch hóa học và tương tác spin mà xác định cấu trúc phân tử của hợp chất.
b.Phổ 13C-NMR:
Phổ này cho tín hiệu vạch phổ cacbon. Mỗi nguyên tử cacbon sẽ cộng hưởng ở trường khác nhau và cho các tín hiệu phổ khác nhau. Thang đo của phổ này là 0 - 230 ppm.
c.Phổ DEPT ( distortinonless enhancement by polarisation tranfer )
Phổ này cho ta tín hiệu để phân loại các loại cacbon khác nhau. Trên phổ DEPT, tín hiệu cacbon bậc bốn biến mất, ở phổ DEPT 135, tín hiệu của CH và CH3 nằm về một phía, CH2 nằm về một phía; Phổ DEPT 90 chỉ xuất hiện tín hiệu CH.
Bộ phổ 2 chiều – NMR : đây là kĩ thuật phổ hai chiều, cho phép xác định các tương tác của các hạt nhân từ của phân tử trong không gian hai chiều. Một số kĩ thuật được dùng chủ yếu như sau:
-Phổ HMQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence): Các tương tác trực tiếp H-C được xác định dựa vào các tương tác trên phổ này. Trên phổ, một trục là phổ 1H-NMR, còn trục kia là 13C-NMR, các tương tác nằm trên đỉnh các ô vuông.
-Phổ 1H-1H COSY ( chemical shift correlation spectroscopy ): Phổ này biểu diễn tương tác H-H, chủ yếu của các proton đính với cacbon liền kề nhau. Chính
-Phổ HMBC ( heteronuclear multiple bond connectivity ): đây là phổ biểu diễn các tương tác xa của C-H trong phân tử. Nhờ vào các tương tác trên phổ này mà từng phần của phân tử cũng như toàn bộ phân tử được xác định về cấu trúc.
2.3 Thực nghiệm
Phản ứng amit hóa axit tetrahydrofuroic bằng N-metyl-1,3-propandiamin tạo thành N1-metyl-N2-(tetrahydrofuroyl-2-)propylen diamin có thể tiến hành theo hai cách khác nhau, hoặc là thực hiện phản ứng este hóa trước, rồi tách và tinh chế este, sau đó đưa các este tinh khiết tham gia phản ứng amit hóa hoặc thực hiện liên tiếp hai giai đoạn, trước hết este hóa, tiếp đó tiến hành amit hóa trong cùng một bình phản ứng, không cần tách và tinh chế các este. Để xây dựng quy trình chung cho việc tổng hợp alfuzosin cần thiết phải nghiên cứu lựa chọn một phương án thích hợp để thực hiện phản ứng amit hóa nói trên.
Sơđồ 2.1: Sơđồ tổng hợp amit 2.3.1. Quy trình tổng hợp este.
Phản ứng este hóa axit tetrahidrofuroic được tiến hành theo sơ đồ sau:
R: CH3, C2H5
O COOH ROH
xt
O COOR H2O
Phản ứng este thường được tiến hành theo phương pháp kinh điển sử dụng xúc tác H2SO4 đặc trong dung môi ancol. Trong công trình này chúng tôi đã tiến hành phản ứng este hóa với hai ancol thông dụng nhất là metanol và etanol, xúc tác là H2SO4 đặc, (C2H5)3NH2SO4và xúc tác cationit (Amberlyst 35).
2.3.1.1. Hóa chất và Dụng cụ
Hóa chất: - Axit tetrahidrofuranoic (Sigma Aldrich và Trung Quốc); Metanol (Trung Quốc); Etanol (Trung Quốc); H2SO4 đặc (Trung Quốc); Trietylamin (Trung Quốc); Na2SO4 khan (Trung Quốc); Xúc tác cationit (Amberlyst 35).
Dụng cụ
• Phương pháp cổđiển:
-Bình cầu 3 cổ 250 ml, 100 ml, 50 ml; Sinh hàn hồi lưu; Phễu nhỏ giọt; Máy khuấy, máy cô quay; Bản mỏng; Silicagel; Bộ dụng cụ chưng cất.
• Phương pháp mới:
- Cụm thiết bị sắc kí điều chế ( Thiết bị được trang bị trong quá trình thực hiện đề tài)
lưỡng tính Diaon HP 20 được nghiên cứu trên thiết bị tách sắc ký trung áp điều chế MPLC của Trung tâm Hóa Dược, Viện Hóa học công nghiệp Việt Nam (Hình 2.1). Cụ thể:
Bơm sắc ký: MPLC Pump MD 80/100 Labomatic AG; Tốc độ dòng 0 - ~30 ml/phút;
Áp lực nén trung bình: 0,5 - 20 bar.
Hệ thống cột sắc ký:
Sắc ký trao đổi ion: ID 50 x L 310 mm; pha tĩnh Diaion HP20SS;
2.3.1.2. Phương pháp tiến hành phản ứng. Theo phương pháp cổđiển:
A) Điều chế các chất đầu
a). Điều chế metanol khan: Chưng cất metanol với sự có mặt của phoi Mg. b). Điều chế etanol khan: Chưng cất etanol sau khi đã được làm khan bằng CaO. c). Điều chế xúc tác Trietylaminohidrosunfat: Nhỏ từ từ 28 ml H2SO4 vào bình phản ứng (250 ml, 2 cổ) có chứa sẵn 69 ml (0,5 mol) trietylamin, khuấy hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ ở 70oC. Sau đó cất loại vết nước bằng cách đun nóng dưới áp suất chân không (5 mmHg) cho đến khi trọng lượng không đổi. Hiệu suất: 99%
B) Điều chế metyl tetrahidrofuroat (1)
a, Điều chế metyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác H2SO4(1a)
Lấy 180 ml CH3OH khan, 46,4 gam axit tetrahidrofuroic (0,4 mol), 14,2 gam (0,1 mol) Na2SO4 vào bình cầu 3 cổ 250 ml. Thêm từ từ 3 ml H2SO4 đặc hòa tan trong 30 ml CH3OH trong 30 phút,. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc trung hòa hỗn hợp phản ứng đến pH = 7 bằng Na2HPO4. Lọc bỏ muối vô cơ, rửa muối vô cơ bằng CH3OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản phẩm.
b, Điều chế metyl tetrahidrofuroat dùng xúc tácTrietylaminohidrosunfat (1b)
Lấy 10 ml CH3OH khan, 3,5 gam axit tetrahidrofuroic (0,03 mol) vào bình cầu 3 cổ 50 ml. Thêm từ từ 3 gam xúc tác trietylaminohidrosunfat. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác, rửa xúc tác bằng CH3OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản phẩm.
c, Điều chế metyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác cationit (Amberlyst 35).(1c)
Lấy 10 ml CH3OH khan, 3,5 gam axit tetrahidrofuroic (0,03 mol) vào bình cầu 3 cổ 50 ml. Thêm từ từ 0,8 gam xúc tác cationit. Tiến hành phản ứng trong 4 giờ ở nhiệt độ 35 – 40oC. Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác, rửa xúc tác bằng CH3OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản phẩm.
Điều chế etyl tetrahidrofuroat (2)
a, Điều chế etyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác H2SO4(2a)
Lấy 10 ml C2H5OH khan, 6 gam axit tetrahidrofuroic (0,05 mol), 1,775 gam (0,0125 mol) Na2SO4 vào bình cầu 3 cổ 50 ml. Thêm từ từ 0,5 ml H2SO4 đặc hòa tan trong 2 ml C2H5OH trong 10 phút. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc trung hòa hỗn hợp phản ứng đến pH = 7 bằng Na2HPO4. Lọc bỏ muối vô cơ, rửa muối vô cơ bằng C2H5OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản phẩm.
b, Điều chế etyl tetrahidrofuroat dùng xúc tácTrietylaminohidrosunfat (2b)
Lấy 10 ml C2H5OH khan, 3,5 gam axit tetrahidrofuroic (0.03 mol) vào bình cầu 3 cổ 50 ml. Thêm từ từ 3 gam xúc tác trietylaminohidrosunfat. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác, rửa xúc tác bằng C2H5OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất
c, Điều chế etyl tetrahidrofuroat dùng xúc táccationic (Amberlist 35) (2c)
Lấy 10 ml C2H5OH khan, 3,5 gam axit tetrahidrofuroic (0,03 mol) vào bình cầu 3 cổ 50 ml. Thêm từ từ 0,8 gam xúc tác cationit. Tiến hành phản ứng trong 4 giờ ở nhiệt độ 35 – 40oC. Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác, rửa xúc tác bằng CH3OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản phẩm.
Theo phương pháp mới:
Thực hiện phản ứng este hóa trên cột trao đổi ion lưỡng tính Diaon HP20 Luyện cột bằng 1 lít hỗn hợp dung dịch H2SO4/CH3OH (0.5ml/1lit) Tốc độ bơm: 10ml/phút
Pha 15 ml H2SO4 đặc vào 1000 ml CH3OH, thêm 450 gam axit tetahydrofuroic, bơm tuần hoàn hỗn hợp này lên cột sắc kí, thời gian bơm trong 6 tiếng. Sau đó dùng 600 ml CH3OH bơm đẩy toàn bộ sản phẩm lưu trên cột. Gộp tất cả các tướng hữu cơ, làm khan bằng Na2SO4
2.3.2 Quy trình tổng hợp amit.
Phản ứng amit hóa được tiến hành theo sơ đồ sau:
O COOR CH3 HN NH2 O CH3 HN NH O CH3OH/C2H5OH R : H; CH3; C2H5
Phản ứng amit hoá điều chế N-[3-metyl propyl-amino] THF-2-Carboxamit thường đi từ nguyên liệu đầu là este của axit tetrahydrofuroic. Trong công trình này chúng tôi đã tiến hành phản ứng amit hóa với hai este thông dụng nhất là methyl tetrahydrofuroat, ethyl tetrahydrofuroat và phản ứng trực tiếp từ axit tetrahydrofuroic với xúc tác là H2SO4 đặc và axit boric.
Hóa chất.
Chúng tôi đã sử dụng các hoá chất sau để tổng hợp amit
Methyl tetrahydrofuroat (sản phẩm của đề tài); Ethyl tetrahydrofuroat (sản phẩm của đề tài); Tetrahydrofuroic acid ( Merck); N-methyl propanđiamin (Sigma); H2SO4 (Trung Quốc); Na2SO4 (Trung Quốc); B(OH)3 (Trung Quốc)
Các loại dung môi : isopropylancol, methanol, ethanol (Trung Quốc)
Dụng cụ.
Bình cầu 3 cổ 250 ml; máy khuấy từ; phễu nhỏ giọt; nhiệt kế ; bộ lọc hút chân không; máy cô quay; bản mỏng để chạy TLC
2.3.2. 1. Quy trình tổng hợp từ các ankyl tetrahydrofuroat.(1a; 1b)
Cho 0,1 mol este (13,0 gam đối với metyl este và 14,4 gam đối với etyl este) và 30 ml CH3OH khan (hoặc C2H5OH khan) vào bình phản ứng. Nhỏ từ từ và khuấy 0,1 mol (10,3 ml) N-methyl-1,3-propanediamine. Đun hồi lưu và khuấy 24 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc cất loại hoàn toàn dung môi ở 400 mbar ở 60oC sau đó cô kiệt để loại hết dung môi ở 50 mbar ở 60oC trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35oC, cho thêm 50 ml isopropyl ancol vào hỗn hợp phản ứng trên và khuấy trong 40 phút ở 25 - 35oC .Lọc chất rắn vô cơ và rửa bằng 20 ml isopropyl ancol (3 lần). Chưng cất dịch lọc ở áp suất 100 mbar ở 60oC để loại bỏ hết dung môi, sau đó giảm áp suất xuống 30 mbar ở 60oC trong 30 phút để loại bỏ các tạp chất. Ta thu được sản phẩm.
2.3.2.2. Quy trình tổng hợp từ axit tetrahydro-2-furoic.
a. Quy trình tổng hợp trực tiếp từ axit tetrahydro-2-furoic dùng xúc tác axit H2SO4.(2a)
Cho 0,5 ml (0,01 mol) H2SO4 đặc vào hỗn hợp gồm 11,6 gam (0,1 mol) axit tetrahydrofuroic và 120 ml CH3OH khan. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 5 giờ ở
kết thúc cất loại hoàn toàn dung môi ở 400 mbar ở 60oC sau đó cô kiệt để loại hết dung môi ở 50 mbar ở 60oC trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35oC, cho thêm 50 ml isopropyl ancol vào hỗn hợp phản ứng trên và khuấy trong 40 phút ở 25 - 35oC. Lọc chất rắn vô cơ và rửa bằng 20 ml isopropyl ancol (3 lần). Chưng cất dịch lọc ở áp suất 100 mbar ở 60oC để loại bỏ hết dung môi, sau đó giảm áp suất xuống 30 mbar ở 60oC trong 30 phút để loại bỏ các tạp chất. Ta thu được sản phẩm.
b. Quy trình tổng hợp trực tiếp từ axit tetrahydro-2-furoic dùng xúc tác axit boric.(2b)
Cho 1,06 gam (17,24 mmol) axit boric [B(OH)3] vào dung dịch của axit tetrahydro-2-furoic (20,0 gam; 172,4 mmol) trong 300 ml toluen. Đưa một lần vào hỗn hợp nói trên 15,17 gam (172,4 mmol) N-metyl 1,3-propylenediamine. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ và thu hồi nước đẳng phí trong bẫy nước. Để nguội hỗn hợp xuống 40 - 45oC, lọc bỏ axít boric khỏi khối phản ứng và sau đó để nguội tiếp xuống 25 - 35oC, gạn bỏ toluen và sau đó sản phẩm thô được hòa tan trong metanol (5 ml). Chưng cất để thu được amide dưới dạng sirô.
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Quy trình điều chế este.
Phản ứng este hóa axit tetrahydrofuroic được tiến hành theo sơ đồ sau:
R: CH3, C2H5
O COOH ROH
xt
O COOR H2O
toc
Phản ứng este thường được tiến hành theo phương pháp kinh điển sử dụng xúc tác H2SO4 đặc trong dung môi ancol ở nhiệt độ hồi lưu của dung môi, để tăng hiệu suất của phản ứng việc cho dư ancol và sử dụng phương pháp tách loại nước là những yếu tố làm chuyển dịch cân bằng đã được áp dụng trong phản ứng này .
Chúng tôi đã tiến hành phản ứng este hóa axit tetrahydrofuroic với hai ancol thông dụng nhất là metanol và etanol với việc sử dụng xúc tác H2SO4 đặc, ngoài ra chúng tôi cũng đã khảo sát phản ứng với các xúc tác khác nhau như: (C2H5)3NH2SO4 , cationit (Amberlyst 35).
3.1.1 Khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng este hóa theo phương pháp kinh điển. kinh điển.
3.1.1.1 Ảnh hưởng của ancol và chất xúc tác tới hiệu suất phản ứng.
Chúng tôi đã tiến hành phản ứng este hóa với hai ancol thông dụng nhất là metanol và etanol, xúc tác là H2SO4 đặc, (C2H5)3NH2SO4 và xúc tác cationit (Amberlyst 35). Kết quả tổng hợp được chỉ ra trong bảng 3.1.
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các este Stt Kí hiệu R Xúc tác Hiệu suất (%) 1 1a CH3 H2SO4 93,2 2 1b CH3 (C2H5)3NH2SO4 78,5 3 1c CH3 Cationit 80,8 4 2a C2H5 H2SO4 78,3 5 2b C2H5 (C2H5)3NH2SO4 70,8 6 2c C2H5 cationit 71,5
Theo kết quả thu được trong bảng 1, chúng tôi nhận thấy với cùng một loại xúc tác thì CH3OH cho hiệu suất cao hơn C2H5OH, điều này hoàn toàn phù hợp với những công bố trước đây về loại phản ứng này. Khi sử dụng cùng một ancol thì dùng xúc tác H2SO4 đặc cho hiệu suất cao hơn, điều này một lần nữa cho thấy H2SO4 đặc là xúc tác hữu hiệu cho phản ứng este hóa.
3.1.1.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ Na2SO4 khan tới hiệu suất phản ứng
Phản ứng este hóa thường sử dụng phương pháp cất loại nước để nâng cao hiệu suất phản ứng, tuy nhiên các este thu được trong công trình này có khả năng hòa tan tốt trong hầu hết các dung môi thông dụng (kể cả nước) do đó để khắc phục đặc điểm này chúng tôi đã đưa trực tiếp Na2SO4 khan vào hỗn hợp phản ứng làm chất hút nước sinh ra (Na2SO4 khan được đưa vào hỗn hợp phản ứng ngay từ đầu). Bằng thực nghiệm chúng tôi nhận thấy khi tỉ lệ mol giữa axit tetrahidrofuranoic và Na2SO4 khan đạt 4: 1 là tỉ lệ tối ưu (mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và tỉ lệ Na2SO4 khan được chỉ ra trong bảng 3.2).
Bảng 3.2. Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và tỉ lệ Na2SO4 khan Tỉ lệ mol giữa Na2SO4/ axit
tetrahidrofuranoic
Hiệu suất phản ứng (%) Metyl este Etyl este
0 30 20,1 0,083 36,2 22,3 0,125 46,2 37,1 0,167 79,8 69,7 0,25 93,2 78,3 0,5 93,2 78,3 3.1.1.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng
Để xét ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đối với lượng sản phẩm thu được chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu phản ứng este hoá trong khoảng nhiệt độ từ nhiệt độ phòng đến nhiệt độ hồi lưu của metanol và etanol. Kết quả thu được thể hiện qua
Sự phụ thuộc của hiệu suất phản ứng vào tỉ lệ của Na2SO4 và axít tetrahydofuranoic 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0.5 Tỉ lệ Hiệu suất (%) Metyl este Etyl este
Bảng 3.3. Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và nhiệt độ
Nhiệt độ
(OC)
Hiệu suất phản ứng (%)
Metyl este Etyl este
1a 1b 1c 2a 2b 2c
30 - 45 - - 80,8 - - 71,5
65 - 70 93,2 78,5 80,8 - - -
70 - 80 - - - 78,3 70,8 71,5
Từ bảng số liệu trên cho ta thấy, khi tăng nhiệt độ hiệu suất của phản ứng este hóa tăng lên. Đối với xúc tác H2SO4 đặc và xúc tác Trietylaminohidrosunfat khi tăng tới nhiệt độ hồi lưu của metanol đối với metyl este và nhiệt độ hồi lưu của etanol đối với etyl este là cho hiệu suất cao nhất, còn với xúc tác cationic khi nhiệt độ phản ứng đạt 40oC là tối ưu nhất.
3.1.1.4. Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng
Yếu tố thời gian là một yếu tố cần thiết với bất kỳ một phản ứng hoá học nào,