xúc tác
Phản ứng bán tổng hợp artesunat từ DHA và anhydrid succinic thực chất là phản ứng este hóa giữa alcol và acid carboxylic. Phản ứng theo cơ chế thế nucleophin lưỡng phân tử 2 giai đoạn SN2(CO):
tiến hành phản ứng ester hóa cần lựa chọn tác nhân acyl hóa, lựa chọn xúc tác cho thích hợp. Trong phản ứng bán tổng hợp artesunat DHA đóng vai trò tác nhân nucleophin.
Các phương pháp bán tổng hợp dẫn xuất ester của DHA trước đây cho DHA tác dụng với chlorid acid, anhydrid acid hoặc acid carboxylic tương ứng với sự có mặt của chất xúc tác là amin bậc 3: pyridin, triethylamin, 4-DMAP hoặc hỗn hợp các xúc tác này.
Trong nghiên cứu này chúng tôi lựa chọn các chất vô cơ có tính chất kiềm NaHC03, Na2C 03 làm xúc tác cho phản ứng ester hoá thay cho các xúc tác hữu cơ. Trong môi trường kiềm, điện tích dương phần củanguyên tử carbon trong nhóm cabonỵl > c= 0 được tăng lên, giúp cho phản ứng ester hóa nhanh chóng đạt tới trạng thái cân bằng.
2.3.2- Ảnh hưởng của dung môi, tỷ lệ xúc tác, nhiệt độ và thời gian phảnứng ứng
❖ Tỷ lệ xúc tác :
Với tỷ lệ xúc tác thấp, phản ứng cho hiệu suất thấp do phản ứng xảy ra không hoàn toàn. Khi tỷ lệ xúc tác tăng dần hiệu suất cũng tặng theo. Nhưng
R - C - x + Y — ► n 0 0 ' f I m _ (1) R - C - X (2) R—c Y + X II o
nếu tiếp tục tăng lượng xúc tác, phản ứng sẽ tạo ra nhiều tạp chất. Nguyên nhân do NaHC03, Na2C 03 đồng thời xúc tác cho phản ứng thủy phân ester, nên khi tăng xúc tác đến một mức độ nhất định phản ứng sẽ xảy ra theo chiều ngược lại, artesunat thủy phântạo ra DHA. Mặt khác, khi tỷ lệ NaHC03, Na2C 03 cao sẽ tạo natri artesunat rất dễ bị phân hủy. Vì vậy lượng xúc tác sử dụng phải vừa đủ để phản ứng không tạo ra tạp chất và hiệu suất đạt được là cao nhất.
❖ Dung môi :
Với các xúc tác kiềm hữu cơ như : pyridin, triethylamin, 4- DMAP, các dung môi như cloroform, dichloromethan đã được sử dụng làm dung môi bán tổng hợp artesunat. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu khả năng sử dụng các dung môi có độ phân cực khác nhau với xúc tác kiềm vô cơ NaHC03, Na2C 03, nhận thấy sử dụng dung môi aceton và đichloromethan phản ứng xảy ra gần như hoàn toàn, kết thúc phản ứng DHA hầu như không còn trong hỗn hợp phản ứng. Với dung môi aceton thòi gian phản ứng kéo dài hơn dung môi dichloromethan nhưng hiệu suất artesunat thu được là không khác nhau mà chất lượng artesunat thu được trong dung môi aceton tốt hơn. Như vậy, dung môi aceton có thể thay thế cho dung môi dichloromethan độc hại.
❖ Nhiệt độ:
Tốc độ phản ứng được tính theo công thức: v = - ^ = k.[C]
dt
k là hằng số tốc độ phản ứng được tính theo phương trình Areniwuyt k= B.e-E/RT
Với:
/
B - hằng số với phẳnngẵ ở một điều kiện nhất định E - năng lượng hoạt hóa
R - hằng số khí T - nhiệt độ tuyệt đối
Phương trình trên cho thấy: nhiệt độ càng cao, tốc độ phản ứng càng lớn. Chúng tôi đã tiến hành khảo sát phản ứng bán tổng hợp artesunat ở các nhiệt độ khác nhau. Khi nhiệt độ là 34- 37°c, phản ứng xảy ra nhanh hơn so vói ở nhiệt độ 22- 24°c. Nhưng khi tăng nhiệt độ lên 46-50°C, phản ứng tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Có thể giải thích nguyên nhân là do DHA có cấu trúc vòng lactol và liên kết peroxid, rất dễ bị phá hủy khi gia nhiệt. Như vậy, ta chỉ có thể tăng nhiệt độ của phản ứng đến một mức độ nhất định để rút ngắn được thời gian phản ứng mà không làm phân hủy artesunat.
❖ Thòi gian phản ứng :
Khi sử dụng NaHCOs và Na2C 03 làm xúc tác cho phản ứng bán tổng hợp artesunat, thời gian phản ứng là yếu tố rất quan trọng. Nếu DHA đã tiêu thụ hết mà vẫn để phản ứng tiếp tục, artesunat sẽ thủy phân tạo DHA (phản ứng xảy ra theo chiều nghịch). Do đó cần phải giới hạn thời gian phản ứng. Điều này không xảy ra khi sử dụng xúc tác là các amin hữu cơ như pyridin, 4- DMAP.