2: Đồ thị giải phóng dược chất của viên Volma
2.2.3. Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol TDKD
2.2.3.I. Vói tá dược tạo cốt sơ nước ăn mòn
Đã tiến hành khảo sát trên 3 loại tá dược, trong đó có 2 alcol béo và 1 loại sáp.
* Với alcol béo:
Tiến hành khảo sát trên alcol cetylic và alcol stearylic với hàm lượng ban đầu là 40% trong công thức dập viên.
Công thức 1: Salbutamol sulíat 12% Alcol béo 40% Bột talc 40% HPMC 3% Avicel 5%
Bột talc có tác dụng làm cho quá trình xát hạt với alcol cetylic dễ dàng hơn, ngoài ra do có tính sơ nước talc còn có khả năng kéo dài quá trình giải phóng
dược chất. Avicel, HPMC thêm vào vừa làm tá dược độn vừa làm tăng khả năng kết dính của tiểu phân vừa tạo ra kênh khuyếch tán thân nước, kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.Tiến hành tạo hạt theo phương pháp đã nêu mục(2.1.2.3). Kết quả dập thử với công thức trên thu được theo bảng 3.
Bảng 3: So sánh kết quả dập thử của 2 alcol béo với tỉ lệ 40%
Alcol cetylic Alcol stearylic
Hạt tạo thành trơn chảy tốt
Viên bở
Bột dính cối chày
Hạt tạo thành có nhiều bột mịn, trơn chảy kém
Viên bở
Bột dính cối chày
Do viên bở và dính cối chày, cho nên chúng tôi giảm lượng alcol béo và bột talc và dập viên theo công thức 2.
Công thức 2: Salbutamol Sulfat 12% Alcol béo 30% Bột talc 18% HPMC 13% Avicel 27%
Kết quả dập thử cho thấy viên vẫn không đảm bảo độ bền cơ học Nguyên nhân:
Có thể là do alcol cetylic và alcoi stearylic có bản chất sơ nước, trơn do vậy khi dập viên khả năng lịên kết tiểu phân của hỗn hợp bột yếu. Mặt khác, với sáp, có nhiệt độ nóng chảy thấp (48°-60°) nên khi dập viên, dưới tác dụng của lực ma sát và lực nén, cối chày nóng lên làm viên dính cối chày.
Kết luận:
Alcol cetylic, alcol stearylic không có khả năng tạo viên khi kết hợp sabutamol với tỷ lệ lớn hơn hoặc bằng 30% tổng khối lượng viên
* Với sáp Carnauba.
Khắc phục nhược điểm của alcol cetylic và alcol stearylic, chúng tôi lựa chọn sáp Carnauba làm tá dựợc kéo dài sự giải phóng dược chất. Sáp Carnauba màu vàng, thể trạng cứng, có nhiệt độ nóng chảy cao (86°-88°C).
Chúng tôi bắt đầu với sáp Carnauba 30%, với một lượng nhỏ talc vào sáp cho dễ xát hạt. Tá dược độn là tinh bột và lactose.
Công thức 3: Salbutamol sulfat 12% Sáp carnauba 30% Tale 5% Lactose 25% Tinh bột 25% Talc, aerosil (5 :1 ) 3%
Cũng phương pháp làm như trên, hạt tạo thành sấy nhẹ dưới 50°c trong 1 giờ, trộn tá dược trơn sau đó dập viên với cối chày <t>=6 mm, khối lượng 80 mg.
Nhận xét: Với sáp camauba, việc tạo hạt khó khăn hơn do sáp rất cứng, có
nhiệt độ nóng chảy cao, nhưng hạt tạo thành đẹp, trơn chảy tốt, dập viên dẻ dàng hơn.
Tiến hành đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của viên. Kết quả thể hiện qua bảng 4, hình 4:
I
Bảng 4: Kết quả giải phóng DC của viên chứa sáp tỉ lệ 30%.
Thời gian
(giờ) 0 1 2 3 4 5 6 7 8
DC giải phóng(%)
0 32.7 45.5 60.7 68.4 73.5 ^ 79.7 85.1 90.5
Đồ thị so sánh quá trình giải phóng dược chất viên chứa 30% sáp và viên đối chiếu 120 -1 - 100 T ỉ . 80 - 'I 40 I 0 2 4 6 8 10 --- --- -— Thời gian
Hình 4: Đồ thị so sánh sự giải phóng DC viên chứa 30% Carnauba vơỉ viên đối chiếu
Nhận xét: sự giải phóng dược chất khá đều đặn. Tuy nhiên so với Volmax thì tỷ lệ dược chất được giải phóng thấp hơn. Vì vậy, chúng tôi hạ ty lê sáp xuống 25%, đồng thời tăng ty lệ lactose 35%.
Côna thức 4' Salbutamol sulfat 12% Sáp carnauba 25%
Talc 5%
- viên d.chiếu ■ viên thử
I I
Xác định giải phóns dược chất của viên vừa dập được. Kết quả thể hiện qua bảng sau:
Bảno 5: Quá trình giải phóng dược chấỉ của viên chứa Carnauba 25%
Thời gian (giờ) 0 1 2 3 4 ị I 5 6 7 8 % DC giải phóng 0 47.7 56.5 66.0 72.3 1 ỉ i 78.5 82.8 85.7 91.2
Hình 5: Đổ thị so sánh sự giải phóng dược chất của viên chứa sáp Carnauba 25% và viên đối chiếu.
Nhận xét
Dược chất giải phóng tương đối đều đặn, giờ thứ 1 đã giải phóng 47.7%, giờ thứ 8 : 91.2% gần giống đối chiếu.
Kết luận: Có thể dùng, sáp Camauba bào chế viên nén sabutamol TDKD với hàm lượnơ 25%.Tuy vậy quá trình tạo hạt với sáp Camauba rất khó khăn do sáp rất cứng .
2.2.3.2 Với tá dược tạo cốt trơ khuyếch tán.
Chúng tôi tiến hành với tá dược tạo cốt trơ thông dụng nhất là ethyl cellulose (EC):
Ethyl cellulose rất hay được làm tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất trong viên TDKD dạng cốt trơ khuyếch tán, hoặc màng bao kiểm soát giải phóng DC. EC không có khả năng tan trong nước, nên khi dập viên nó liên kết lại với nhau, tạo nên một khung mang thuốc, ở trong đường tiêu hoá, viên thấm dịch tiêu hoá, hoà tan dược chất, dược chất được hoà tan khuyếch tán ra ngoài cốt qua các hệ vi mao quản.
Chúng tôi thực hiện công thức dập viên với tỷ lệ EC ban đầu 30%: Công thức 5:
Salbutamol sulíat 12%
Lycatab 35%
EC 30%
Tinh bột 22%
Talc: Magnesi sterat (3:1) 1%
Cồn tuyệt đối vừa đủ
Bào chế viên thực hiện như trình bày mục 2.1.2.1.
Hạt tạo thành, sấy 30 phút/60°c, sửa hạt. Trộn tá dược trơn. Dập viên 80 mg với cối chày (ị) = 6mm.
Tiến hành đánh giá khả năng giải phóng dược chất của viên vừa tạo thành theo phương pháp được nêu ở mục 2.1.2.3. Kết quả trình bày ở bảng:
Bảng 6: sự giải phóng dược chất của viên chứa EC tỉ lệ 30 %: Thời gian (giờ) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 % DC giải phóng 0 47.2 65.7 89.1 91.3 93.4 95.2 97.1 103. 9
Nhận xét: Giờ thứ 1, viên giải phóng 47.2% DC gần với sự giải phóng của Wolmax ™, nhưng giờ thứ 3 đã giải phóng 89,1% so với Wolmax™ là quá cao. Để kéo dài sự giải phóng dược chất, chúng tôi tăng lượng EC 50% và thay đổi hàm lượng Lycatab lên 20%. Công thức dập viên:
Công thức 6:
Salbutamol Sulfat 9,6mg
Lycatab 16,0mg
EC 40,0mg
Tinh bột 10,4mg
Talc: Magnesi stearat (3:1) 4,0mg
Cồn tuyệt đối vừa đủ.
Cùng phương pháp thực nghiêm như trên. Nhưng khi hàm lượng EC cao hơn, việc xát hạt khó khăn hơn.
I
Bảng 7: % salbutamol giải phóng theo thời gian của viên có 50% EC: Thời gian (giờ) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 DC giải phóng(%) 0 49.6 58.9 78.1 80.8 85.9 89.7 90.4 94.6
viên dối chiếu — viên thử I
Thời gian (giờ)
Hỉnh 6: Đồ thị so sánh sự giải phóng của viên chứa 50% EC và viên đổi chiếu.
Kết luận: Như vậy, khi tăng EC lên 50% đã kéo dài được sự giải phóng của dược chất. Quá trình giải phóng dược chất tương đối đều đặn, duy trì từ giờ thứ 1 đến giờ thứ 8, khá'tuyến tính theo căn bậc 2 của thời gian. Tuy vậy, tại giờ thứ 1 và giờ thứ 3 sự giải phóng dược chất khá cao so với viên chuẩn. EC có thể làm tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất trong viên nén Salbutamol TDKD.
2.2.3.3. Lựa chọn công thức bào chế.
Qua khảo sát 6 công thức, chúng tôi chọn 1 công thức làm công thức cơ bản, trên cơ sở đó xây dựng công thức tối ưu.
-Trong một số tá dược khảo sát có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất, chúng tôi chọn công thức có EC để tiến hành tối ưu hoá.Khi lựa chọn EC
chúng tôi quan tâm đến khả năng ứng dụng trong thực tế, dễ đưa vào sản xuất hàng loạt trong điều kiện như nước ta hiện nay.
* Lựa chọn biến độc lập trên cơ sở thay đổi các tá dược chính trong công thức, dược ký hiệu là:
X,:Lượng EC. X2:Lượng Lyca^tab.
X3:Lượng tá dược trơn (talc : magnesi stearat tỉ lệ 3:1)
* Các mức độ và khoảng biến thiên của biến độc lập được thể hiện qua bảng 9.
Bảng 9: Mức độ và khoảng biến thiên của các biến độc lập Biến độc
lập
Các mức Khoảng biến
thiên Mức dưới Mức cơ sở Mức trên
x,(m g) 45 55 65 10
x 2(mg) 5 10 15 5
x 3(mg) 2 4 6 2
* Lựa chọn biến phụ thuộc:
Các thông số trên có thể ảnh hưởng đến khả năng giải phóng DC của viên nén. Lựa chọn biến phụ thuộc :
Y,: Phần trăm salbutamol giải phóng ở thời điểm 1 giờ.
Y4: Phần trăm salbutamol giải phóng ở thời điểm 4 giờ.
Y7: Phần trăm salbutamol giải phóng ở thời điểm 7 giờ. * Lựa chọn mô hình toán học và phương án thực nghiệm.
Với sự trợ giúp của chương trình STATS 7.0 - STATGRAPHICS 7.0 lập nên các phương án thực nghiệm ở bảng 10:
Bảng 10: Ma trận bố trí thực nghiêm Số thứ tự Xi x2 x 3 7 55 10 4 8 38.18 15 6 9 55 1.59 4 10 55 18.4 4 11 38.1 10 4 12 65 5 6 13 71.81 10 4 14 55 10 ~1 7.36 15 "1 65 5 2 16 65 15 2 17 45 15 6 18 55 10 0.64 19 45 5 2 20 45 15 2 21 65 10 6 22 55 10 4
Phương trình hồi qui là mô hình toán học bậc 2 :
Ỵ.= a0+a1X1+a2X2+a 3X3+a4X1X2+a5X1X3+a6X2X3+a7X 12+a8X22+a9X32.
i e (1,4,7).
ai, a2, a3, a4, a5, a4, a* a6, a7, a8, a9 là các hệ số hồi qui được đánh giá bởi giá tri p
* Công thức thực nghiệm.
Theo bảng mô hình thực nghiệm, đã tính toán được thành phần của EC, lycà^tab, tá dược trơn. Hàm lượng Salbutamol luôn chiếm 9.6 mg. Như vậy để khối lượng viên không đổi, phải bổ sung thêm thành phần khác, trong thí
nghiệm này chúng tôi lựa chọn tinh bột làm tá dược độn để tổng khối lượng viên là 100 mg. Xát hạt với cồn tuỵêt đối.
Tiến hành đo tốc độ giải phóng của viên vừa tạo được. Mỗi công thức tiến hành 2 lần, lấy giá trị trung bình . Kết quả thức được thể hiện qua bảng 11: Bảng 11: Sự giải phóng dược chất của các công thức thực nghiệm
Công thức
% DC giải phóng sau những khoảng thời gian:
1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ
7 47.0 68.6 87.4 95.2 97.3 98.1 98.9 100 8 78.3 84.4 94.4 9.1 99.4 99.7 9.8 100 9 42.9 61.1 78.1 89.2 94.5 95.6 97.61 100 10 49.0 68.8 81.1 91.6 97.9 98.5 99.6 100 11 84.3 92.1 94.9 96.2 97.2 98.5 99.6 100 12 44.9 60.8 71.5 81.6 90.1 94.7 97.6 100 13 33.8 48.6 59.6 6.7 75.9 81.6 86.4 90.2 14 48.9 64.1 76.2 86.8 91.7 96.8 99.1 100 15 43.4 62.4 76.2 85.4 90.7 93.0 95.6 100 16 41.3 58.0 69,7 79.2 86.7 94.0 96.2 100 17 56.9 81.1 95.5 97.6 98.6 99.3 99.7 100 18 49.1 76.2 82.2 89.7 93.9 96.9 97.9 100 19 67.6 83.5 94.5 96.9 98.7 99.2 99.7 100 20 67.5 83.4 92.0 97.7 99.1 99.5 99.9 100 21 38.9 56.1 68.3 77.7 85.5 91.5 93.3 96.6 22 50.8 70.0 81.7 90.9 96.0 98.5 99.4 100
I
* Biện luận kết quả.
Để đánh giá sự ảnh hưởng của các biến độc lập lên biến phụ thuộc (phần trăm dược chất giải phóng sau khoảng thời gian 1 giờ, 4 giờ, 7 giờ), phải tiến hành xét các hệ số hồi qui và tính có ý nghĩa của các hệ số đó. Các hệ số hồi qui và giá trị p được thống kê qua bảng sau:
Bảng 12: Bảng hệ số hồi qui và giá trị p. Hệ số hồi qui a0 a. a 2 a 3 a 4 a5 a6 a7 a 8 a9 Y, Hệ số 238. 5.54 1.28 3.98 0.01 0.05 0.09 0.04 0.02 0.14 Gtrị p .00 0.95 0.38 0.80 0.62 0.71 0.03 0.75 0.71 y4 Hệ số 11.4 3.30 2.30 0.85 0.04 0.00 0.03 0.02 0.02 0.32 G trịp 0.00 0.74 0.11 0.62 0.95 0.3 0.03 0.49 0.13 y7 Hệ số 45.9 1.97 0.45 2.69 0.00 0.04 0.09 0.02 0.00 0.02 Gtrị p 0.00 0.85 0.91 0.81 • 0.49 0.45 0.02 0.88 0.92
Với p < 0.05 mức độ ảnh hưởng của các biến độc lập lên các biến phụ thuộc thấp, giá trị không mang tính thống kê, hệ số của phương trình hồi qui không có ý nghĩa và bị loại khỏi phương trình.
Phương trình hồi qui được rút ra :
Yj= 238.78- 5.54 Xị + 0.04 X,2.
Y 4= 11.4 + 3.30X, - 0.03X,2 - 0.04X,X2.
Yv=45,93 + 1.96X, -0.02 X,2
Sự tác động của các biến độc lập lên biến phụ thuộc còn được biểu hiện qua hình sau: