KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ THẢO LUẬN
3.1. Quy trình tổng hợpC c * C c * CHO COOH 26 'Br
S ơ đồ 6: Quy trình tông hợp ỉndenoisoquinoline cỏ dân x uất brom ở mạch nhánh
3.1.1 Tong hợp hợp chất ỉn d e n o [l,2 -c ]iso c h r o m e n -5 ,ll-d ỉo n (29)
Dung dịch của phathalide (27) (lOg; 67 m mol ) và phthaldehydic acid (26) (8,9 g; 67m mol ) trong dung môi EtOA c (300ml ) được thêm N aO M e (58g; 266 mmol). Phản ứng được thực hiện tại 65°c trong 6 giờ. Ket thúc phản ứng, loại bỏ dung môi bằng m áy cất quay chân không, nhỏ giọt dung dịch HC1 37% (25ml) đến khi dung dịch chuyển từ mầu đỏ sang màu vàng nhạt, loại bỏ nước nhận được sản phẩm thô 28. Hòa tan 28 trong toluen (200ml) và thêm TsO H (0,92 g ; 5,3 mmol) đun hồi lưu (Dean- Stark) trong 6 giờ. Ket thúc phản ứng , loại bỏ dung môi toluen nhận được sản phẩm thô. Sản phẩm được hòa tan trong C H C Ỉ3 (1 lít) , rửa bằng dung dịch muối NaC l (3x1 lít), làm khan trong M g S Ơ4, cất loại dung môi bằng m áy cất quay nhận được hợp chất
29, kết tinh trong dung môi EtOA c thu được sản phẩm sạch 29 (9,6 g ) ,hiệu suất phản ứng đạt 58% .
3.1.2. Tổng hợp chất 6 -a llyl-5 H -in d en o [l,2 -c ]iso q u in o lin -5 ,ll(6 H )-d io n (66a)
Hòa tan hoàn toàn chất 29 (90mg, 0,36 mmol) trong 5ml C H2CI2, sau đó bổ sung 3-am inoprop-l-en (22,58mg, 0,396 mol) vào hỗn hợp trên. Hỗn hợp được khuấy và duy trì ở nhiệt độ 20 °c trong 22 giờ. Ket thúc phản ứng, bổ sung 45 ml C H2CI2 (3 lần X 15 ml) vào hỗn hợp, chiết với 25 ml nước, làm khô bằng Na2SƠ4, cất loại dung
môi bằng m áy cất quay chân không thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOA c (8:2) thu được sản phẩm 66a (96,68 mg) với hiệu suất phản ứng 93,57 %.
3.1.3. Tong hợp chất 6 -(2 ,3 -d ỉb ro m p ro p yl)-5 H -in d en o [l,2 -c]iso q u in o lin -5 ,ll(6 H )-
dion (67)
Hòa tan hoàn toàn chất 66a (96,68mg, 0,336 mmol) trong 5ml CCỈ4, sau đó làm lạnh hỗn hợp phản ứng tới 0 °c , nhỏ từ từ brom vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp được khuấy và duy trì ở nhiệt độ 0 ° c trong 3 giờ. Ket thúc phản ứng, hỗn hợp được chiết bang C H2CI2. Sau chiết bổ sung thêm 10ml N aO H 10%, làm khô bằng N a2SC>4, quay khô thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOA c (9:1) thu được sản phẩm 67 (44,86 mg) với hiệu suất phản ứng 30 %.
3.1.4. Tổng hợp hợp chất 6-(4-brom benzyl)-5H -indeno[l,2-c]isoquỉnoline-
5 ,l l( 6 H ) - d io n (68)
Hòa tan hoàn toàn chất 29 (50,0 mg; 0,20 mmol) trong CH2C12 (2 ml), sau đó bổ sung 4-brom obenzylam ine (40,9 mg; 0,22 mmol)vào hỗn hợp trên. Hỗn hợp được khuấy đều trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Ket thúc phrn ứng, hỗn hợp được chiết với CH2C12 (3x5 mL), làm khô bằng N a 2 S 0 4 , cất loại dung môi bằng m áy cất quay chân không thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOA c (8:2) để có được hợp chất 68 tinh khiết với hiệu suất phán ứng 85%.
3.2. H ằng số vật lí và các dữ kiện phổ của các hợp chất
3.2.1. H ợp chất in d e n o [l,2 -c ]iso c h r o m e n -5 ,ll-d io n
Trạng thái: m àu vàng cam, nhiệt độ nóng chảy 257-259 °c .
N M R (500 M H z, CD CI3) ỖH ppm: 8,37 (1H, d, 7=8,0Hz), 8,29 (1H, dd, J= 1,0; 8,0Hz), 7,80 (1H, td, J= 1,0; 1,5; 7,5Hz), 7,59 (1H, d, y=7,0Hz), 7,40-7,53 (4H, m).
13c N M R (125 MHz, CDCI3) ỏc ppm: 189,96 ; 170,59; 160,81; 136,38; 135,99; 133,66; 132,81; 132,67; 131,64; 130,87; 128,39; 123,30; 123,15; 119,82; 118,97;
3.2.2. H ợp chat 6 -a lly l-5 H -ỉn d en o [l,2 -c ]iso q u in o lin -5 ,ll(6 H )-d io n
Trạng thái: màu đỏ cam.
*H N M R (500 M Hz, C D C I3) ỒH ppm: 8,68 (IH , d, y=8,0Hz, H-4), 8,32 (1H, d, 7=8,0Hz), 7,71 (1H, td, J= 1,5; 7,5Hz), 7,58 (1H, d, y=7,0Hz), 7,45-7,33 (4H, m), 6,11 (1H, m), 5,30 (1H, dt, J= 1,5; 7,5Hz), 5,21-5,15 (3H, m).
3.2.3. H ợp chất 6-(2,3 -d ib ro m p ro p yl)-5 H -in d en o [l,2 -c]iso q u in o lin -5 ,ll(6 H )-d io n
Trạng thái: m àu đỏ tím. *H N M R (500 M H z, C D C I3) ỖH ppm: 8,75 (1H, d, y=8,0Hz), 8,35 (1H, đd, y = l,0 ; 7,5Hz), 7,77 (1H, td, J= 1,5; 7,5Hz), 7,72 (1H, d, y=7,5Hz), 7,66 (1H, td, , J= 1,5; 7,0Hz), 7,52-7,41 (3H, m), 5,16 (1H, dd, J= 5,5; 8,5Hz), 4,85 (2H, m), 4,00 (1H, dd, J= 5,0; 6,5Hz), 3,91 (1H, dd, J= 5,0; 6,5Hz). 13c N M R (125 MHz, CDCI3) ỗ c p p m : 190,46 ; 163,68; 155,12; 137,05; 134,83; 134,36; 133,28; 132,31; 131,09; 128,56; 127,59; 123,76; 123,46; 123,30; 122,82; 109,26; 49,21; 48,08; 34,81.
3.2.4. H ợp chất 6 -(4 -b ro m b en zyl)-5 H -in d en o [l,2 -c]iso q u in o lỉn e-5 ,ll(6 H )-d io n
*H NM R (500 MHz, CDCI3) ỎH ppm: 8.73 (ÌH, d, 7=8,0 Hz, H-2); 8.37 (ÌH, dd, 7=0,5; 8,0 Hz, H-3); 7.77-7.74 (ÌH, m, H-7); 7.60 (1H, dd, J = 1.0; 7.5 Hz, H-8); 7.50-7.46 (3H, m, H-10, H-9 and H-4); 7.3 (1H, d, J = 7.5 Hz; H-2’); 7.28-7.25 (1H, m, H-l); 7.23 (2H, d, 7=7.5 Hz, H-6’ ); 7.10 ( 2H, d, 7=8.5 Hz, H-3’ and H-5’); 5.72 (2H, s, NCH2). 13c N M R (125 M H z, C D C I3) ỏc ppm: 206.8; 190.4; 163.4; 155.7; 136.8; 134.9; 134.5; 134.2; 133.2; 132.4; 132.2; 131.0; 128.7; 127.5; 127.4; 123.6; 123.4; 123.3; 122.5; 121.6; 47.6; 30.9
3.3. Ket quá và tháo luận
Đe tổng hợp hợp chất 6-(2,3-đibrom propyl)-5H -inđeno[l,2-c]isoquinolin-5,l 1 (6H)- dion (67) và hợp chất 6-(4-brom benzyl)-5H -indeno[ 1,2-c]isoquinoline-5,l l(6H )-dion
(68), chúng tôi lựa chọn con đường thực hiện phản ứng cộng nuclephin giữa indeno[l,2-c ]isoc hrom e n-5,l 1-dion (29) với 3 -am inoprop-l-en ( với tổng hợp 67) và 4-Brom benzylam in (với tổng hợp 68).Sau đó sản phẩm thu được 66a cho thực hiện phản ứng cộng electronphin với brom thu được sản phẩm 67 6-(2,3-đibrompropyl)-
5H -indeno[l,2-c]isoquinolin-5,l l(6H )-dion (30%) và 70% sản phẩm đibrom tạo muối. Đối với phản ứng tổng hợp hợp chất 6-(4-brom benzyl)-5H -inđeno[l ,2- c]isoquinoline-5,l l(6H )-dion không cần qua bước này.
Hợp chất 29 được tổng hợp qua 2 bước phán ứng, đầu tiên thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa phathalide (27) và phthaldehydic acid (26) theo phương pháp Shapiro [4][5], trong sự có m ặt của N aO M e trong dung môi EtOAc, tại nhiệt độ 65°c, thời gian phản ứng 6 giờ nhận được hợp chất trung gian 28. Sau đó, thực hiện phản ứng đóng vòng với PTSA nhận được hợp chất lacton 29 hiệu suất đạt 58%.
Từ hợp chất 29, tiến hành phản ứng cộng với với 3 -am inoprop-l-en thu được hợp chất 66a có màu đỏ cam với hiệu suất là 93,57 %, cơ chế hình thành sản phẩm 66a
được chúng tôi đề nghị như sơ đồ sau :
S ơ đồ 7: Cơ chế hình thành sản phâm 66
Hợp chất 66a thu được đem thực hiện phản ứng cộng electronphin với brom thu được sản phẩm 67. Trên phổ 'H -N M R của hợp chất 67 ngoài 8 tín hiệu cộng hưởng proton của khung indenoisoquinolindion từ ÔH 7,41-8,75 [1] còn xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của 5 proton ở mạch nhánh với độ chuyển dịch ô h 5 ,1 6 ppm (1H), 5h4,85
còn được khẳng định bởi phổ cộng hưởng từ l3C-N M R (Hình 18), trên phổ xuất hiện tín hiệu của khung indenoisoquinolin với các tín hiệu đặc trưng của nhóm cacbonyl C-
11 tại 5c 190,46 ppm, nhóm cacbonyl của amit tại ôc 163,68 ppm. Tín hiệu tại 5c 49,21 ppm được gán cho cacbon của nhóm (Br)CH, tín hiệu của cacbon nhóm C H2 cộng hưởng tại 5c 48,08 ppm cùng tín hiệu cộng hưởng tại 5c 34,81 ppm được gán cho cacbon của nhóm (B r)C H2 . Qua các dữ kiện vừa phân tích cùng các dữ liệu phổ chi tiết ở trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 67.
L T 1 4 7 . 0 1 -C D C 1 3 -C 1 3 C P D EXPNO PROCNO DELTA HCREST HCHRX PL12 PL13 STO2 Paranet.ors 4LTH7.01 T5ỈĨ 3144É.S41 . 0.479936 1.0420183 . 32768 15.900 • 10.00 ■ 297.0 : 125.7719472 I CKANNEL Ỉ2 = — Hình 18: P h ổ Ỉ3 C -N M R của hợp chất 67
Từ hợp chất 29, tiến hành phản ứng cộng với với 4-Brom benzylam in thu được hợp chất 68 với hiệu suất là 85 %. cơ chế hình thành sản phẩm 68 được chúng tôi đề nghị như sơ đồ sau :
S ơ đồ 8: Cơ chế hình thành sản phầm 68
Trên phổ 'H -N M R của hợp chất 68 ngoài 8 tín hiệu cộng hưởng proton của khung
in d e n o iso q u in o lin d io n từ ỖH 7 ,44-8,73 [1] cò n x u ấ t hiện 2 tín hiệu cộ n g h ư ở n g của 4
proton vòng thơm tại 7.10, 7.23 trong đó mỗi tín hiệu tương ứng với 2 proton và hằng số tương tác J=8,5 Hz điển hình cho 1 vòng thơm thế para. Ngoài ra cấu trúc của hợp chất 68 còn được khẳng định bởi phổ cộng hưởng từ l3C-N M R , trên phổ xuất hiện tín hiệu của khung indenoisoquinolin với các tín hiệu đặc trưng của nhóm cacbonyl C - 1 1 tại ôc 190,4 ppm, nhóm cacbonyl của amit tại 5c 163,4 ppm. Tín hiệu tại ôc 121,6 ppm được gán cho cacbon của nhóm (Br)C của vòng thơm. Qua các dữ kiện vừa phân tích cùng các dữ liệu phổ chi tiết ở trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 68.
Hình 19: P hổ ỉ3 C - N M R của hợp chất 68.
Qua các phân tích trên, chúng tôi đã xác định được công thức của hợp chất 67,68 (hình 19).
HpBr Br
68 Hình 20: Hợp chất 67,68.
KẾT LUẬN
Khóa luận tốt nghiệp “ Tổng hợp m ột số dẫn xu ấ t của indenoisoquinolỉn có dẫn
x u ấ t brom ở m ạch n h á n h ” được hoàn thành với kết quả sau:
1. Đi từ phathalide và phthaldehydic acid, chúng tôi đã tổng hợp thành công hợp chất
6-ị2,3-dibrom propyl)-5H-indeno[ 1,2 -c]isoquinolin-5,ll(6H )-dion thông qua 4 bước
phản ứng hóa học và hợp chất: ố-{4-brombenzyỉ)-5H-ỉndeno[l,2-c]ỉsoquỉnoỉine-
5,1 l(6H )-dion thông qua 3 bước phản ứng .
2. Bằng các phương pháp phô cộng hưởng từ hạt nhân ('H -N M R , l3C-N M R ) và các dữ kiện phổ tham khảo đã xác định được công thức của các hợp chất tổng hợp được là 6- (2,3-dibrom propyl)-5H -indeno[ỉ,2-c]isoquinolin-5,ì 1 (6H)-dion và 6-(4-brombenzyỉ)- 5H -indeno[ 1,2-c]isoquinoline-5,l 1 (6H)-dion.
DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt:
1. Lục Quang Tấn, Đặng Thị Tuyết Anh và Nguyễn Văn Tuyến, (2013), “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có hoạt tính chống ung thư” ,
Tạp C hí Hóa h ọ c, Tr. 534-537.
2. Lục Quang Tấn, N guyễn Văn Tuyến ( 2013), “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất mới của Indenoisoquinoline có nhân thơm ở mạch nhánh và hoạt tính gây độc tế bào” , Tạp chí Hỏa h ọ c, T51 (6ABC), Tr 82-85.
Tiếng Anh:
3. W on - Jea Cho, Daulat Bikram K hadka và cộng sự , (2011), Bioorganic & M edicinal Chemistry, 19, 1924-1929.
4. Evgeny Kiselev, Dexheim er TS, Pom m ier Y, Cushm an Mark, (2010), “Design, synthesis, and evaluation of dibenzo[c,h][l ,6]napthyridines as topoisomerase Ĩ hibitors and potencial” , J. Med. Chem., 53(24), 8716 - 8726.
5. Gang Ahn, Nadège Schifano - Faux, Jean - François Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, (2011),
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 2259-2263.
6. Katherine E. Peterson, Maris A. Cinelli, Andrew E. Morrell, Akhil Mehta, Thom as S. Dexheimer, Keli Agam a, Smitha Antony, Yves Pom m ier và M ark Cushman, ( 2 0 1 1 ) ,/. Med. Chem., 54, 4 9 3 7 - 4953.
7. Martin Conda - Sheridan, p. V. Narasim ha Reddy, Andrew Morrell, Brooklyn T. Cobb, Christophe M archand, Keli Agam a, Adel Chergui, Amélie Renaud, Andrew G. Stephen, Lakshman K. Bindu, Yves Pom m ier và Mark Cushm an, (2013), ’’Synthesis and Biological Evaluation of Indenoisoquinolines That Inhibit Both Tyrosyl-D N A Phosphodiesterase I ( T d p l) and Topoisomerase I ( T o p i ) ” , J. Med. Chem, 56, 182-200.
8. M uthukam an N agarajan, A ndrew M orrell, A lexandra Ioanoviciu, Sm itha A ntony, Glenda Kohlhagen, Keli Agam a, M elinda Hollingshead, Yves Pom m ier và M ark Cushm an, (2006), J. Med. Chem.,49, 6283 - 6289.