Gen BRAF mã hóa một protein hạ nguồn của protein RAS trong con đường tín hiệu MAPK. Đột biến gen BRAF xuất hiện khoảng 5% - 10% bệnh nhân UTĐTT và hiếm khi xuất hiện đồng thời với đột biến gen KRAS [60]. Đột biến gen
BRAF được cho là có liên quan với tiên lượng rất xấu. Theo nghiên cứu của Foltran và cộng sự, các bệnh nhân có mang đột biến BRAF có trung vị thời gian sống rất thấp (7,6 tháng), so với những bệnh nhân không mang đột biến gen nào (27.7 tháng) [21]. Tuy nhiên, số liệu gần đây cho thấy bằng cách điều trị tấn công với phác đồ FOLFOXIRI kết hợp với bevacizumab có thể cho kết quả khả quan hơn ở bệnh nhân UTĐTT mang gen BRAF đột biến [21, 46]. Những dữ liệu thu được gần đây cho thấy cetuximab và panitumumab vẫn có thể có tác dụng hạn chế trên các bệnh nhân UTĐTT có gen BRAF đột biến [75]. Theo logic thông thường, cách điều trị tốt nhất cho bệnh nhân UTĐTT di căn có đột biến gen BRAF là được điều trị với các thuốc ức chế BRAF như vemurafenib hiện đang được sử dụng trong điều trị ung thư hắc tố. Tuy nhiên, kết quả khi sử dụng đơn độc thuốc ức chế BRAF trong UTĐTT không đem lại kết quả khả quan. Yang và cộng sự cho rằng đột biến gen BRAF là điều kiện cần nhưng chưa đủ để vemurafenib tác động, nghiên cứu này cho thấy việc ức chế BRAF bằng vemurafenib sẽ nhanh chóng gây ra những phản ứng kích hoạt ngược lại lên EGFR, và làm cho khối u tăng trưởng bất chấp sự có mặt của thuốc ức chế BRAF [81].
Ngoài KRAS, NRAS, và BRAF, một protein hạ nguồn của EGFR là PI3K, các tiểu đơn vị xúc tác của nó được mã hóa bởi gen PIK3CA. Khi ở dạng đột biến, PI3K phosphoryl hóa AKT, dẫn đến tăng sinh tế bào và ức chế apoptosis trong UTĐTT. Một số nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân mang gen PIK3CA đột biến có cải thiện về thời gian sống thêm rõ rệt khi điều trị bổ trợ bằng aspirin trong nhiều loại bệnh ung thư, trong đó lợi ích rõ ràng nhất là trên bệnh nhân UTĐTT [39, 53]. Theo một số nghiên cứu, đột biến gen PIK3CA có thể là một yếu tố tiềm năng để dự đoán tính kém đáp ứng với liệu pháp điều trị bằng thuốc kháng EGFR, đặc biệt là những đột biến trên exon 20 [17, 45, 64]. Tuy nhiên theo một số nghiên cứu khác,
đột biến gen PIK3CA không có giá trị trong dự đoán tính đáp ứng với thuốc EGFR [40, 57]. Cho đến nay, vai trò dự đoán đáp ứng với thuốc kháng EGFR của đột biến gen PIK3CA vẫn chưa thật sự rõ ràng.
Đột biến gen PIK3CA có thể xuất hiện đồng thời với đột biến gen KRAS,
BRAF và NRAS. Tuy nhiên, các đột biến gen KRAS, BRAF hay NRAS có xu hướng loại trừ nhau và hầu như là không xảy ra đồng thời (thông thường chỉ một trong ba gen xuất hiện đột biến trong khối u).
Bên cạnh đó, PTEN cũng là một chất kiềm chế khối u đó là trong con đường tín hiệu PI3K. Một số tác giả cho rằng sự kết hợp của trạng thái đột biến gen KRAS
và sự biểu lộ của protein PTEN trong UTĐTT di căn có thể là một dấu hiệu dự đoán về lợi ích khi sử dụng cetuximab tốt hơn là chỉ có gen KRAS đột biến . Tuy nhiên có hai điểm hạn chế khi sử dụng PTEN làm dấu hiệu dự đoán: biểu lộ protein PTEN xác định bằng phương pháp hóa mô miễn dịch có thể khác nhau tùy vào phương pháp phát hiện và chỉ có biểu lộ protein PTEN trên các tổ chức di căn (không phải khối u nguyên phát) mới có liên quan với kết quả điều trị bằng thuốc kháng EGFR [41]