ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
Điều trị UTĐTT đã có những bước tiến bộ lớn trong hơn 10 năm qua, thời gian sống trung bình hiện nay đã vượt qua con số 30 tháng, điều mà cách đây hơn chục năm là không thể tưởng tượng được. Đây là kết quả sự ra đời của những thuốc điều trị mới bao gồm cả những thuốc gây độc tế bào và các thuốc điều trị đích đã và đang được tích hợp vào thành các phác đồ điều trị tiêu chuẩn trong thực hành lâm sàng. Một số mốc quan trọng có thể kể đến chính là việc bổ sung irinotecan và oxaliplatin trong điều trị kết hợp với fluorouracil; các phác đồ điều trị này giúp nâng
trung vị thời gian sống từ 12 tháng lên đến 20 tháng. Tiếp theo là sự ra đời của các thuốc sinh học như thuốc kháng yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô (anti VEGF) và thuốc kháng yếu tố tăng trưởng biểu bì (anti EGFR), các thuốc này tiếp tục góp phần nâng thời gian sống thêm cho bệnh nhân lên đến hơn 2 năm. Những năm gần đây, chúng ta đã có nhiều công trình nghiên cứu liên quan đến các dấu ấn sinh học sử dụng trong điều trị, chẩn đoán và tiên lượng UTTĐT .
1.3.1. Đích VEGF - chống tăng sinh mạch trên bệnh nhân UTĐTT
Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô (VEGF) là những yếu tố có thể được tiết ra bởi các tế bào ung thư. Họ VEGF gồm 7 thành viên: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, yếu tố tăng trưởng nhau thai PIGF-1 và PIGF-2, trong đó VEGF-A là yếu tố nổi bật nhất trong quá trình tăng sinh mạch của khối u[28]. Domain nội bào của thụ thể yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô (VEGFR) chứa vùng tyrosine kinase, khi được hoạt hóa sẽ tạo dòng thác tín hiệu sống sót tế bào, tăng sinh, di cư, biệt hóa, và tăng tính thấm mạch máu. Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng gắn với VEGF-A, ngăn chặn VEGF-A gắn với thụ thể đặc hiệu với nó. Khi sử dụng đơn độc, bevacizumab ít có hiệu quả trong UTĐTT nhưng khi dùng kết hợp với những phác đồ hóa trị liệu chuẩn cho thấy có sự gia tăng đáng kể thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS), tăng tỷ lệ đáp ứng (RR) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) [24].
Một tác nhân nhắm đích VEGF khác là aflibercept, thuốc này hiện đã được cấp phép tại Hoa Kỳ để sử dụng kết hợp với phác đồ FOLFIRI trong điều trị bệnh nhân UTĐTT di căn giai đoạn tiến triển sau khi được điều trị bằng phác đồ có oxaliplatin [77]. Nó là một phân tử protein dung hợp giữa các domain ngoại bào của VEGFR-1 và VEGFR-2 và các phần Fc của IgG-1. Trong nghiên cứu VELOUR [71], bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển trong vòng 6 tháng được hóa trị bằng phác đồ có Oxaliplatin (có hoặc không có bevacizumab) được phân thành 2 nhóm ngẫu nhiên để điều trị bằng phác đồ hoặc FOLFIRI với aflibercept hoặc FOLFIRI với giả dược. Kết quả cho thấy các bệnh nhân dùng aflibercept có thời gian sống bệnh
không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn và không liên quan đến trước đó có hay không dùng bevacizumab.
Các dữ liệu cho thấy việc duy trì kéo dài tác dụng ức chế tăng sinh mạch là rất cần thiết để tối ưu hóa điều trị cho các bệnh nhân bằng thuốc kháng VEGF[37]. Hiệu quả của sự ức chế VEGF kéo dài bằng bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu đã được nghiên cứu trong một số thử nghiệm lâm sàng. Trong thử nghiệm lâm sàng NO16966 pha III, bevacizumab được thêm vào phác đồ điều trị bước 1 bằng Oxaliplatin, kết quả cho thấy những cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm bệnh nhân được điều trị duy trì (cho đến giai đoạn tiến triển) so với nhóm đã ngừng điều trị vì những lý do khác [62]. Tuy nhiên do hạn chế của những phác đồ điều trị bước 1 sử dụng oxaliplatin là gây độc tính thần kinh, nên phác đồ chuẩn hiện này là hạn chế thời gian sử dụng Oxaliplatin và duy trì điều trị kết hợp fluoropyrimidine - bevacizumab [68]. Trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III khác như TMO, ML18147 cũng cho thấy việc duy trì sử dụng bevacizumab trong điều trị là phương pháp tối ưu trong UTĐTT di căn [10]. Một số nghiên cứu khác về việc sử dụng aflibercept ở những bệnh nhân có tiền sử dùng hay không dùng bevacizumab cũng cho thấy kết quả khả quan khi duy trì thuốc kháng VEGF tiếp tục sau khi bệnh tiến triển [47, 71].
Các dấu ấn sinh học tiềm năng cho thuốc kháng VEGF:Trong những năm gần đây, trên thế giới đã có khá nhiều nghiên cứu với mục tiêu phát hiện các dấu ấn sinh học có liên quan đến đáp ứng khi điều trị bằng các thuốc kháng VEGF, tuy nhiên cho đến nay kết quả thu được không nhiều. Tại thời điểm này, không có dấu ấn sinh học nào có giá trị cho việc dự đoán tính đáp ứng của thuốc kháng VEGF có thể áp dụng trong thực hành lâm sàng. Các nghiên cứu đã cho thấy, hiệu quả của bevacizumab không liên quan tới trạng thái đột biến của các gen KRAS và BRAF
[31].
Chất ức chế kinase phân tử nhỏ Regorafenib: Regorafenib là một chất ức chế phân tử nhỏ dùng đường uống. Nó hoạt động theo cách gắn vào các thành phần
nội bào của các protein như VEGFR-2, VEGFR-3, RET, KIT, PDGFR và RAF, ngăn không cho những yếu tố này truyền tín hiệu đi tiếp[79]. Nghiên cứu CORRECT phân ngẫu nhiên trên 760 bệnh nhân UTĐTT di căn kháng hóa trị thành 2 nhóm: regorafenib kết hợp BSC (chăm sóc hỗ trợ tốt nhất) và giả dược kết hợp BSC [25]. Kết quả là bệnh nhân ở nhóm sử dụng regorafenib có thời gian sống thêm toàn bộ nhiều hơn so với nhóm dùng giả dược (6,4 tháng so với 5 tháng). Nghiên cứu này cũng quan sát thấy khoảng 50% số bệnh nhân không đáp ứng với regorafenib. Tuy nhiên, hiện tại chúng ta chưa phát hiện được dấu ấn sinh học nào có thể dự đoán được tính đáp ứng của regorafenib.
1.3.2. Đích EGFR trong UTĐTT
EGFR (còn được gọi là ErB1 hoặc HER1) là một thành viên của họ thụ thể tyrosine kinase xuyên màng ERbB. Các phối tử gắn với EGFR bao gồm: yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), yếu tố tăng trưởng chuyển dạng alpha (TGF-α), amphiregulin, betacellulin, epiregulin... Khi các phối tử này gắn vào EGFR sẽ hoạt hóa domain tyrosine kinase và hoạt hóa một số con đường tín hiệu, bao gồm MAPK, PI3K và JAK-STAT. Kích hoạt của những con đường này sẽ dẫn đến sự ức chế apoptosis, biệt hóa và tăng sinh tế bào. Hai loại kháng thể đơn dòng kháng EGFR bao gồm: cetuximab (kháng thể IgG1 khảm) và panitumumab (kháng thể IgG2 người) là hai loại thuốc có thể dùng đơn độc trong điều trị UTĐTT giai đoạn muộn. Năm 2004, cetuximab được phê duyệt như là một lựa chọn điều trị cho các bệnh nhân UTĐTT đã điều trị bằng phác đồ sử dụng irinotecan[14]. Trong một nghiên cứu pha III, đa trung tâm phân ngẫu nhiên trên 463 bệnh nhân UTĐTT cho thấy sử dụng panitumumab đơn độc cải thiện đáng kể thời gian sống thêm bệnh không tiến triển so với BSC[76]. Dựa trên những dữ liệu này, panitumumab đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt để dùng đơn độc trong điều trị cứu vớt UTĐTT di căn vào năm 2006.
Trong một thử nghiệm tương tự so sánh cetuximab với BSC cũng cho thấy kết quả gần như giống hệt với các panitumumab so với BSC về tỷ lệ đáp ứng và
thời gian sống thêm bệnh không tiến triển [35]. Nghiên cứu pha III so sánh đối đầu giữa hai loại kháng thể trong điều trị cứu vớt trên 999 bệnh nhân cho thấy hiệu quả giống hệt nhau ở cả hai loại thuốc. Cả hai kháng thể này đã được nghiên cứu thử nghiệm trong điều trị bước một kết hợp với phác đồ hóa trị liệu như FOLFOX và FOLFIRI [11, 19, 75]. Trong thực tế lâm sàng ngày nay, cetuximab và panitumumab đang được sử dụng kết hợp với phác đồ hóa trị liệu chuẩn, kết hợp với irinotecan hay sử dụng đơn độc.
Dấu ấn sinh học cho liệu pháp kháng EGFR: Tại thời điểm hiện tại, việc tìm kiếm những dấu ấn sinh học cho các thuốc kháng EGFR liên quan đến UTĐTT là một trong những hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn và thú vị. Ban đầu, mức độ biểu lộ protein EGFR được coi là một trong những dấu ấn sinh học đầy tiềm năng, tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy không có sự liên quan giữa mức độ biểu lộ protein EGFR với tính đáp ứng của thuốc kháng EGFR [26]. Đánh giá biểu hiện của EGFR thông qua số lượng bản sao của gen EGFR cũng không đem lại kết quả trong việc dự đoán tính đáp ứng với thuốc kháng EGFR [34].
Quá trình tìm kiếm các chỉ thị liên quan đến tính đáp ứng thuốc sau đó được tập trung sang các phân tử khác trong con đường tín hiệu phụ thuộc EGFR như KRAS, NRAS, BRAF và PI3K (gen mã hóa là PIK3CA). Năm 2006, Lievre và cộng sự tiến hành một nghiên cứu hồi cứu trên 39 bệnh nhân UTĐTT di căn được điều trị bằng cetuximab (đơn trị liệu hoặc kết hợp) đã cho thấy một số gợi ý đầu tiên về việc cetuximab không hiệu quả có liên quan với sự hiện diện của đột biến gen
KRAS[40]. Đến năm 2008, các bằng chứng ở một nghiên cứu pha III cho thấy điều trị đơn độc panitumumab không hiệu quả ở những bệnh nhân có đột biến gen KRAS
[7]. Rất nhiều các thử nghiệm sau đó đã xác nhận lại sự việc này, cetuximab và panitumumab sử dụng đơn độc hay kết hợp với hóa trị liệu không đem lại hiệu quả trong những trường hợp gen KRAS đột biến [43]. Các nghiên cứu cho thấy tình trạng gen KRAS bình thường là điều kiện cần nhưng chưa đủ để đánh giá đáp ứng các thuốc kháng EGFR. Theo hướng dẫn của FDA, xét nghiệm xác định trạng thái đột biến gen KRAS cần được thực hiện trước khi sử dụng các thuốc kháng EGFR,
cetuximab và panitumumab chỉ được chỉ định cho các trường hợp UTĐTT di căn có kiểu gen KRAS bình thường. Các đột biến thường xảy ra trên exon 2 (codon 12 và 13), chiếm tỷ lệ hơn 90% trong số các loại đột biến gen KRAS. Tuy nhiên vẫn còn những loại đột biến KRAS khác hay các gen RAS khác bị bỏ sót.
Việc bỏ sót những bệnh nhân có đột biến RAS và chỉ định cho họ điều trị bằng các thuốc kháng EGFR đã được chỉ ra trong nghiên cứu CAIRO2 [58]. Đây là một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III, trong đó 755 bệnh nhân UTĐTT di căn chưa hóa trị được điều trị với capecitabine, oxaliplatin, bevacizumab và phân ngẫu nhiên để bổ sung cetuximab hay chỉ dùng kết hợp ba loại thuốc trên. Trong số các bệnh nhân được điều trị với cetuximab, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ngắn hơn ở những bệnh nhân mang gen KRAS đột biến so với người mang gen
KRAS bình thường. Kết quả tương tự cũng được thấy trong các nghiên cứu về panitumumab trong điều trị kết hợp với hóa trị cho UTĐTT di căn, trong đó bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận hoặc FOLFOX hoặc FOLFOX + panitumumab [19]. Kết quả cho thấy bệnh nhân có kiểu gen KRAS bình thường sử dụng panitumumab có thời gian sống dài hơn so với những người không dùng panitumumab (thời gian sống thêm bệnh không tiến triển là 10 tháng so với 8,6 tháng, p = 0,02). Một điều đáng lưu ý nữa là những bệnh nhân có đột biến gen
KRAS sử dụng panitumumab kết hợp với FOLFOX4 đã giảm thời gian sống thêm bệnh không tiến triển so với những người chỉ dùng FOLFOX4 (7,4 tháng vs 9,2 tháng, p = 0,02). Điều này cho thấy việc sử dụng các thuốc kháng EGFR không chỉ không hiệu quả ở những bệnh nhân UTĐT có kiểu gen KRAS đột biến, mà còn có khả năng làm bệnh tiến triển xấu hơn.
Douillard và cộng sự thông qua nghiên cứu PRIME mở rộng đã phân tích các dấu ấn sinh học và hiệu quả điều trị giữa hai nhóm: dùng FOLFOX4 + panitumumab với nhóm chỉ dùng FOLFOX4[18]. Trong phân tích này, các đột biến ở KRAS exon 3 (codon 61) exon 4 (codon 117 và 146); NRAS exon 2 (codon 12 và 13), exon 3 (codon 61), exon 4 (codon 117 và codon 146); BRAF exon 15 (codon 600) đều được đánh giá. Trong số 1.183 bệnh nhân ở nghiên cứu này, 93% đã được
thực hiện xét nghiệm tìm đột biến KRAS trên exon 2 và phát hiện thấy 40% bệnh nhân có đột biến , 48% được xác định là có gen RAS bình thường (không có đột biến ở gen KRAS hoặc NRAS exon 2, 3, 4). Khi chưa có dữ liệu về các gen mở rộng, các phân tích ban đầu nhận thấy những bệnh nhân không có đột biến KRAS trên exon 2 có thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tăng lên nếu họ được điều trị bằng phác đồ có chứa panitumumab kết hợp với FOLFOX4 so với với chỉ dùng FOLFOX4 (9,6 tháng vs 8,0 tháng, p = 0,02). Sau khi làm thêm xét nghiệm mở rộng, đã xác định được rằng trong số 620 bệnh nhân ban đầu được xác định là không có đột biến KRAS trên exon 2, 17% trong số đó có các đột biến RAS khác. Trong nhóm bệnh nhân này, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ giảm trong nhóm sử dụng panitumamab + FOLFOX4 so với nhóm chỉ dùng FOLFOX4. Những phát hiện trong nghiên cứu này chứng minh rằng các đột biến gen RAS khác cũng làm giảm tính đáp ứng với các thuốc kháng EGFR ở bệnh nhân UTĐTT. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết của xét nghiệm là phải bao phủ đầy đủ hơn là chỉ xét nghiệm KRAS ở codon 12 và 13 vì vẫn còn một lượng bệnh nhân tương đối lớn không nhận được lợi ích từ việc điều trị bằng thuốc kháng EGFR.
Nghiên cứu FIRE-3 là nghiên cứu đối đầu đầu tiên so sánh giữa thuốc kháng EGFR và bevacizumab được báo cáo năm 2013, trong đó phân ngẫu nhiên trên 592 bệnh nhân UTĐTT di căn có kiểu gen KRAS exon 2 bình thường sử dụng phác đồ FOLFIRI + cetuximab hoặc phác đồ FOLFIRI + bevacizumab. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở hai nhóm (10,0 tháng đối với cetuximab và 10,3 tháng đối với bevacizumab). Tuy nhiên, có sự cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ được phát hiện ở nhóm dùng phác đồ FOLFIRI + cetuximab (28,7 tháng so với 25,0 tháng; HR, 0,77; P = 0,017). Phân tích thêm các đột biến RAS khác bao gồm KRAS ở exon 2-3 và NRAS, cho thấy có sự khác biệt rõ rệt về trung vị thời gian sống thêm toàn bộ khi loại trừ tiếp những bệnh nhân có đột biến RAS khác (33,1 tháng cho FOLFIRI + cetuximab so với 25,6 tháng cho FOLFIRI + bevacizumab; HR, 0.70;. p = 0,011) [27].
1.3.3. Các tín hiệu hạ nguồn khác của EGFR
Gen BRAF mã hóa một protein hạ nguồn của protein RAS trong con đường tín hiệu MAPK. Đột biến gen BRAF xuất hiện khoảng 5% - 10% bệnh nhân UTĐTT và hiếm khi xuất hiện đồng thời với đột biến gen KRAS [60]. Đột biến gen
BRAF được cho là có liên quan với tiên lượng rất xấu. Theo nghiên cứu của Foltran và cộng sự, các bệnh nhân có mang đột biến BRAF có trung vị thời gian sống rất thấp (7,6 tháng), so với những bệnh nhân không mang đột biến gen nào (27.7 tháng) [21]. Tuy nhiên, số liệu gần đây cho thấy bằng cách điều trị tấn công với phác đồ FOLFOXIRI kết hợp với bevacizumab có thể cho kết quả khả quan hơn ở bệnh nhân UTĐTT mang gen BRAF đột biến [21, 46]. Những dữ liệu thu được gần đây cho thấy cetuximab và panitumumab vẫn có thể có tác dụng hạn chế trên các bệnh nhân UTĐTT có gen BRAF đột biến [75]. Theo logic thông thường, cách điều trị tốt nhất cho bệnh nhân UTĐTT di căn có đột biến gen BRAF là được điều trị với các thuốc ức chế BRAF như vemurafenib hiện đang được sử dụng trong điều trị ung thư hắc tố. Tuy nhiên, kết quả khi sử dụng đơn độc thuốc ức chế BRAF trong UTĐTT không đem lại kết quả khả quan. Yang và cộng sự cho rằng đột biến gen BRAF là điều kiện cần nhưng chưa đủ để vemurafenib tác động, nghiên cứu này cho thấy việc ức chế BRAF bằng vemurafenib sẽ nhanh chóng gây ra những phản ứng kích hoạt ngược lại lên EGFR, và làm cho khối u tăng trưởng bất chấp sự có mặt của thuốc ức chế BRAF [81].
Ngoài KRAS, NRAS, và BRAF, một protein hạ nguồn của EGFR là PI3K, các tiểu đơn vị xúc tác của nó được mã hóa bởi gen PIK3CA. Khi ở dạng đột biến, PI3K phosphoryl hóa AKT, dẫn đến tăng sinh tế bào và ức chế apoptosis trong (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});