Cho axit 5-chloro-2- methoxybenzoic (1) phản ứng với SOCl2 trong sự có mặt của dung môi CHCl3 ở 250C, trong khoảng 8h nhận đƣợc 5-chloro-2- methoxybenzoyl chloride (2) với hiệu suất 85,71%. Chất trung gian (2) đƣợc ngƣng tụ với 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamit (3) trong môi trƣờng pyridin ở nhiệt độ 600C trong khoảng 8h tạo thành (4) với hiệu suất 90%. Chất trung gian (4) cho tác dụng với cyclohexyl isocyanat trong môi trƣờng kiềm Na2CO3 dung môi aceton, ở 250C trong khoảng 36h tạo thành hợp chất
5 với hiệu suất đạt đƣợc 82,11%.( Sơ đồ 3.1).
Sơ đồ 3.1. Tổng hợp glibenclamide.
Nhƣ vậy, glibenclamit đã đƣợc nghiên cứu tổng hợp qua ba bƣớc phản ứng từ axit 5-chloro-2-methoxybenzoic. Tất cả các bƣớc phản ứng đều đạt
Cấu trúc của sản phẩm đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H và 13C-NMR, phổ khối lƣợng EI-MS.
Hình 3.1: Phổ 1H-NMR của chất trung gian (4).
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 4 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu đặc trƣng cho độ chuyển dịch hóa học của các proton có mặt trong phân tử. Tín hiệu ở δH 8,25 ppm (1H, m,) đặc trƣng cho proton nhóm NH, tín hiệu δH 7,28 ppm (2H, bs,) đặc trƣng cho proton nhóm NH2;, tín hiêu δH 3,81ppm (3H, s, OMe) đặc trƣng cho proton nhóm OMe. Trong phổ 1H- NMR của chất này còn xuất hiện các tín hiệu của proton H-9, H-10, H-12, H- 13, H-14, H-15, H-18, H-20, H-21 tại δH 7,76 (2H, d, J=8,5Hz, H-9 và H-13); 7,64 (1H, d, J=3Hz, H-18); 7,51-7,48 (1H, dd, J=3Hz và 9Hz, H-20); 7,45 (2H, d, J=8,5Hz, H-10 và 12); 7,16 (1H, d, J=9Hz, H-21); 3,55-3,51 (2H, m, H-15); 2,93-2,90 (2H, m, H-14)
Hình 3.2: : Phổ 13C-NMR của chất trung gian (4)
Phổ 13C-NMR của chất trung gian 4 khẳng định sự có mặt của 16 nguyên tử cacbon bao gồm hai nhóm cacbonyl CO tại δC (ppm) 163,56 (C-9) và 155,65 (C-15); 143); nguyên tử cacbon bậc 4 chƣa no tại δC 143,58 (C-4); 142,09 (C-1);6 nhóm metin olefinic ( =CH) tại δC 131,45 (C-13) ; 129,45 (C- 11); 129,12(C-3 và 5); 125,65 (C-2 và 6); 1 nhóm halogen ( C-Cl) tại δC 124,79 (C-12); 1 nhóm metoxi tại δC 56,23 (OMe); 2 nhóm metylen (CH2) tại δC 54,83 (C-8); 34,55 (C-7).
Phổ khối EI-MS cho pic ion giả phân tử 4 ở m/z 368 [M +H]+ (C16H17ClN2O4S ).
Hình 3.3: Phổ 1H-NMR của chất glibenclamide (5).
Phổ 1H-NMR của 5 cho các tín hiệu cộng hƣởng từ proton ở δH (ppm) 7,93 (2H, d, J=8,5Hz, H-9 và 13); 7,83 (1H, s, H-18); 7,52 (2H, d, J=8Hz, H- 10 và 12); 7,47 (1H, d, J=9Hz, H-20); 7,11 (1H, d, J=9Hz, H-21); 3,85 (3H, s, OMe); 3,73-3,70 (2H, m, H-15); 3,43-3,42 (1H, m, H-1); 3,066-3,038 (2H, t, J=7Hz, H-14); 1,78-1,17 (10H, m, H-1, 2, 3, 4, 5, 6 vùng no).
Hình 3.4: : Phổ 13C-NMR của chất glibencalmide (5) .
Phổ 13C -NMR của glibenclamide khẳng định sự có mặt của 23 nguyên tử cacbon bao gồm 2 nhóm cacbonyl CO tại δC (ppm) 166,6 (C-7); 159,9 (C- 16); nguyên tử cacbon bậc 4 chƣa no tại δC 144,1 (C-11); 133,4 (C-8); 6 nhóm metin olefinic ( =CH) tại δC 131,5 (C-20); 129,9 (C-10 và 12); 128,1 (C-9, 13 và 18); 1 nhóm halogen ( C-Cl) tại δC 127,1 (C-19); 1 nhóm metoxi tại δC 57,1 (OCH3); 2 nhóm –CN tại δC 41,8 (C-1) và 36,0 (C-15); 5 nhóm metylen ( CH2) tại δC 34,7 (C-4); 26,7 (C-2);26,7 (C-6); 26 (C-3) và 25,9 (C-5).
Hình 3.5: Phổ EI-MS của glibenclamide (5).
Phổ khối EI-MS cho pic ion giả phân tử glibenclamide ở m/z 495 [M +H]+ (C23H28ClN3O5S).