Một sự ngẫu nhiên là cả 33 bệnh nhân (chiếm 100%) trong nghiên cứu của chúng tôi đều có xét nghiệm HIV âm tính (bằng cả test nhanh và test Elisa) và không có tiền sử về điều trị thuốc ức chế miễn dịch kéo dài. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu khác những năm gần đây , , , . Điều này có thể giải thích bằng các nghiên cứu trên thế giới cho thấy tỉ lệ mắc PCNSL có xu hướng gia tăng ở những bệnh nhân có đủ thẩm quyền đáp ứng miễn dịch ,, gia tăng ở nhóm bệnh nhân không mắc AIDS . Đồng thời, ở nhóm bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải (HIV/AIDS) thì tỉ lệ mắc bệnh giảm đi nhờ liệu pháp kháng virus liều cao .
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng
Trong nghiên cứu của chúng tôi không gặp trường hợp nào có hội chứng B, điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Ferreri AJ và cộng sự năm 2003 với 387 bệnh nhân của 23 trung tâm. Nghiên cứu này thấy rằng hội chứng B rất hiếm gặp .
Biểu hiện lâm sàng của u không có gì đặc hiệu, giống với các khối choán chỗ trong hộp sọ khác. Trong đó, dấu hiệu TKKT là hay gặp nhất (20 trường hợp, chiếm 60.6%), tiếp đến là hội chứng TALSN (11 trường hợp, chiếm 33.3%), dấu hiệu TTK gặp 3 trường hợp chiếm 9.1%, hội chứng tiểu não gặp 2 trường hợp chiếm 6.1%, không gặp trường hợp nào có động kinh.
Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu khác trên thế giới.
Nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự cũng thấy rằng tất cả các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhân xuất hiện có liên quan tới tăng áp lực nội sọ, hành vi bất thường, suy giảm trí nhớ và liệt khu trú tương ứng với vùng tổn thương về giải phẫu thần kinh .
trường hợp có biểu hiện đau đầu (n=12), dấu hiệu thần kinh khu trú (n=9), động kinh (n=6), và dấu hiệu tăng áp lực nội sọ (n=5). Các biểu hiện khác bao gồm rối loạn thị giác (n=3), thay đổi tính cách (n=2), mê sảng (n=2), rối loạn vận động khớp (n=2), giảm cân (n=2), đi mất thăng bằng (n=1), chóng mặt (n=1), ngất (n=1), tiểu không tự chủ (n=1) .
Nghiên cứu của Fine và cộng sự năm 1993 tổng kết 40 báo cáo trên 792 bệnh nhân PCNSL thấy rằng về mặt lâm sàng, dấu hiệu thần kinh khu trú là hay gặp nhất cùng với các biểu hiện khác như tăng áp lực nội sọ, rối loạn nhân cách, thay đổi hành vi khi u gây ảnh hưởng thùy trán. Các triệu chứng toàn thân rất hiếm và động kinh ít gặp hơn các u thần kinh đệm do u thường nằm trong chất trắng và ở vị trí sâu đối ngược với vùng vỏ .
4.1.4. Đặc điểm u
4.1.4.1. Số lượng u
Trong số 33 trường hợp nghiên cứu, 23 trường hợp có u 1 ổ (chiếm 69.7 %), 10 trường hợp có u từ 2 ổ trở lên (chiếm 30.3 %). Sự khác biệt về số lượng u (1 ổ > đa ổ) có ý nghĩa thống kê với p = 0.035.
Kết quả trên phù hợp với các nghiên cứu khác như:
Trong nghiên cứu của Aki và cộng sự có 9/39 trường hợp u đa ổ chiếm 23% .
Nghiên cứu của Kuker W và cộng sự năm 2005 cho thấy 65/100 bệnh nhân (chiếm 65%) có u một ổ, còn lại là từ 2-8 ổ .
Theo nghiên cứu của Ferreri AJ và cộng sự, tỉ lệ u đa ổ là 34% .
Như vậy, có sự thống nhất giữa các nghiên cứu trên và nghiên cứu của chúng tôi, số lượng u 1 ổ gặp nhiều hơn u đa ổ.
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 24/33 trường hợp có u nằm trong nhu mô đại não và các nhân xám trung ương (chiếm 72.7%), u nằm ở bề mặt đại não có 3 trường hợp (9.1%), u nằm ở tiểu não có 2 trường hợp (6.1%), u nằm ở màng não gặp 4 trường hợp (12.1%), không gặp trường hợp nào u nằm ở tủy và màng tuỷ.
Một số nghiên cứu trên thế giới có cách tổng kết khác về vị trí của u như: Nghiên cứu của Aki và cộng sự phân chia u theo các thùy giải phẫu của não thấy vị trí thùy đỉnh hay gặp nhất chiếm 28.2 các trường hợp (11/39), tiếp theo là thùy thái dương 20.5% (8/39), thùy trán chiếm 17.9% (7/39), tiểu não chiếm 10.3% (4/39). Các vị trí khác bao gồm quanh não thất (3/39), thùy chẩm (2/39), nhân xám (2/39), thân não (2/39), tủy sống thắt lưng (2/39), não thất ba (1/39) .
Nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự năm 2015 thấy phần lớn u nằm ở trên lều (23/24), hay gặp nhất là thùy trán (10/24), tiếp theo là thùy thái dương (4/24) và thùy đỉnh (2/24). Các vị trí khác bao gồm tổn thương phía trước 2 bên lan qua thể trai (3/24), đỉnh chẩm (1/24), cạnh não thất ba (1/24) và nhiều ổ quanh não thất có 2 trường hợp. Não giữa chỉ thấy 1 trường hợp.
Mặc dù các cách tổng kết theo giải phẫu có khác nhau, nhưng các nghiên cứu trên và nghiên cứu của chúng tôi đều cho thấy PCNSL hầu hết gặp ở não, vị trí trên lều chiếm đại đa số. Một sự khác biệt ở đây là nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận được tới 4 trường hợp PCNSL ở màng não, chiếm 12.1%.
4.1.4.3. Kích thước u
Bảng 3.6 cho thấy đại đa số u 1 ổ có kích thước lớn >3 cm, 21/23 trường hợp (91.3%) và u đa ổ thì khối lớn nhất cũng > 3cm, 8/10 trường hợp (80%). Không gặp trường hợp nào u < 2 cm.
cm, thì kích thước u trong nghiên cứu này lớn hơn. Điều này chứng tỏ thời điểm chẩn đoán bệnh của chúng ta muộn hơn. Do vậy, mặt điều trị sẽ gặp nhiều bất lợi hơn và tiên lượng cho các bệnh nhân vì thế mà xấu thêm đi.
4.1.5. Phương pháp phẫu thuật và tình trạng dùng corticoid trước phẫu thuật
Mổ lấy u vẫn đang được áp dụng với đại đa số trường hợp (82%). Đây là một sự sai lầm, chưa cải tiến so với thế giới. Điều này có thể lý giải do một số lý do. Trước hết, đây là một u hiếm gặp cho nên kinh nghiệm của các nhà chẩn đoán hình ảnh và kinh nghiệm điều trị của các nhà lâm sàng còn chưa đồng bộ, chưa cập nhật kịp phác đồ điều trị của thế giới. Kế đến là do sự phát triển chưa toàn diện của ngành y nói chung ở nước ta, nơi có khả năng chẩn đoán thì chưa có khả năng điều trị, nơi có khả năng điều trị thì còn hạn chế về khả năng chẩn đoán. Cụ thể trong bệnh cảnh này, vì tính chất đặc biệt, u ở vị trí hiểm hóc, cho nên ở miền Bắc, hiện chỉ có bệnh viện Việt Đức có khả năng phẫu thuật, sinh thiết các khối u ở hệ thống thần kinh trung ương, nhưng bệnh viện Việt Đức còn hạn chế về mặt điều trị ung bướu. Còn bệnh viện K, là nơi chuyên điều trị ung bướu thì việc chẩn đoán các khối u ở sọ não còn rất hạn chế. Do vậy, để cùng phát triển và đem lại những điều tốt đẹp nhất cho bệnh nhân, cần có sự hợp tác, trao đổi, học hỏi kinh nghiệm của nhau giữa hai bệnh viện này nói riêng và với toàn hệ thống ngành y nói chung, đồng thời không ngừng cập nhật những kiến thức mới của nhân loại, tìm sự trợ giúp, hợp tác với các nước có ngành y học phát triển.
Về vấn đề sử dụng corticoid trước phẫu thuật, tỉ lệ này còn cao (61%) do cùng nguyên nhân như trên. Tuy nhiên, có vẻ như điều này không làm ảnh hưởng đến kết quả chẩn đoán giải phẫu bệnh do phần lớn các trường hợp đều là mổ lấy u thay là vì sinh thiết u. Thêm nữa, nhờ vào kỹ năng chọn lọc tổn thương trên đại thể của các nhà giải phẫu bệnh nên phần mô u chưa bị hoại tử mặc dù ít hay nhiều cũng vẫn được tìm ra. Do đó, bệnh phẩm thu được vẫn đủ để chẩn đoán xác định.
4.2.1. U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL)
Trong phân loại các khối u ở hệ thống thần kinh trung ương của WHO 2007, PCNSL được định nghĩa là một u lymphô phát triển trong hệ thống thần kinh trung ương mà không có ở tổn thương ở ngoài hệ thống thần kinh trung ương tại thời điểm chẩn đoán. Nó bao gồm nhiều loại như DLBCL, u lymphô tế bào B độ thấp, u lymphô tế bào T, …, trong đó DLBCL chiếm đại đa số.
Tuy nhiên, trong phân loại các khối u của hệ tạo máu và mô lymphô của WHO 2008, DLBCL nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương được liệt kê vào danh sách dưới nhóm của DLBCL. Hai phân loại này tưởng chừng mâu thuẫn, nhưng thực tế là không. Phân loại WHO 2008 không phủ nhận sự đa dạng của PCNSL mà nó chỉ nhấn mạnh trong DLBCL thì DLBCL nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương được xếp vào một dưới nhóm riêng vì sự khác biệt của nó.
Thực tế, các nghiên cứu trên thế giới nhiều thập kỷ qua đều cho thấy PCNSL hầu hết là loại DLBCL, chiếm > 90% , , các u lymphô loại khác có gặp nhưng hiếm và khác nhau tùy dịch tễ vùng miền. Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng không ngoại lệ. Cả 33 trường hợp nghiên cứu (chiếm 100%) đều là DLBCL (>95% có ý nghĩa thống kê với p = 0.184). Có lẽ vì số lượng bệnh nhân nghiên cứu còn hạn chế nên trong nghiên cứu này chúng tôi chưa gặp được các trường hợp u lymphô T hoặc u lymphô độ thấp.
Một số nghiên cứu gần đây của các tác giả khác trên thế giới cũng có kết quả tương tự.
Nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự thấy cả 24/24 trường hợp (100%) đều là DLBCL .
Theo nghiên cứu của Aki và cộng sự năm 2013 cả 39 trường hợp đều là DLBCL .
DLBCL .
Theo kết quả nghiên cứu của Maekawa K và cộng sự ở Nhật Bản năm 2014 có 29/31 trường hợp PCNSL là loại DLBCL, 2 trường hợp còn lại cũng là u lymphô B độ thấp và độ cao không xếp loại, không gặp trường hợp nào là u lymphô T.
DLBCL ở hệ thống là u hay gặp nhất trong các u lymphô, với tỉ lệ 25- 30% các u lymphô không Hodgkin ở người lớn các nước phương Tây và cao hơn ở những nước đang phát triển. Tuy nhiên, với u nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương thì nó chiếm tỉ lệ rất cao >90%, và cụ thể trong nghiên cứu của chúng tôi là 100%. Điều này cho thấy sự khác biệt của PCNSL so với u lymphô ở hệ thống.
Hình ảnh mô bệnh học cả 33 trường hợp nghiên cứu thấy tế bào u là loại tế bào lớn, phát triển lan tỏa và tập trung quanh mạch. Các tế bào này đều dương tính với dấu ấn CD20 và âm tính với dấu ấn CD3, có hình thái của nguyên tâm bào với kích thước lớn, nhân dạng lưới có khía hoặc không có khía, 2-4 hạt nhân, bào tương hẹp trung tính hoặc ưa kiềm. Có những trường hợp các tế bào u là hỗn hợp của dạng nguyên tâm bào và nguyên bào miễn dịch với thành phần nguyên bào miễn dịch chiếm dưới 90%. Các tế bào dạng nguyên bào miễn dịch cũng có nhân lớn, 1 hạt nhân lớn ở trung tâm, bào tương hơi rộng và ưa kiềm. Xen kẽ giữa các tế bào u có các lymphô bào nhỏ phản ứng, đại thực bào và các tế bào thần kinh đệm (với u nằm ở nhu mô não). Như vậy cả 33 trường hợp (chiếm 100%) đều là biến thể nguyên tâm bào của DLBCL.
Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Aki và cộng sự năm 2013 với 39/39 trường hợp đều là DLBCL hình thái nguyên tâm bào.
tâm bào, 2 trường hợp còn lại là biến thể nguyên bào miễn dịch .
Cũng giống như DLBCL ở hệ thống, DLBCL nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương có biến thể nguyên tâm bào là hay gặp nhất . Nhưng điểm khác biệt ở đây là biến thể nguyên tâm bào chiếm gần như tuyệt đối trong DLBCL nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương.
Hình ảnh tế bào u tập trung quanh mạch là một nét đặc trưng trong PCNSL, được chúng tôi ghi nhận trong 100% các trường hợp, giúp phân biệt với các u thần kinh đệm của não và các u khác di căn. Hiện tượng này đã được Rubenstein JL và cộng sự giải thích bằng sự bộc lộ IL-4 của tế bào u và tế bào nội mô mạch máu trong mô u .
4.2.2. Dưới nhóm HMMD DLBCL
Kết quả nhuộm HMMD cho thấy trong nghiên cứu này dưới nhóm không tâm mầm có 27/33 trường hợp, chiếm 82% (> 65% có ý nghĩa thống kê với p = 0.028), dưới nhóm tâm mầm có 6/33 trường hợp, chiếm 18%. Trong 6 trường hợp được xếp dưới nhóm tâm mầm thì 3 trường hợp dương tính với CD10, 3 trường hợp còn lại có CD10 âm tính, BCL6 dương tính và MUM1 âm tính.
Kết quả trên phù hợp với nghiên cứu của Aki và cộng sự. Trong nghiên cứu này, 6 trường hợp (15.4%) là dưới nhóm tâm mầm. Đặc biệt, tất cả các ca này đều dương tính với CD10, đều bộc lộ BCL6, không có trường hợp nào dương tính với BCL2 và chỉ có 1 trường hợp dương tính với MUM1. 33 trường hợp còn lại (84.6%) được xếp vào dưới nhóm không tâm mầm và đều âm tính với CD10 .
Nghiên cứu của Zhang và cộng sự thấy trong số 52 bệnh nhân được làm xét nghiệm HMMD đầy đủ để xác định dưới nhóm thì 42 trường hợp (80.8%) là DLBCL loại không tâm mầm, trong khi chỉ có 10 trường hợp
(19.2%) là DLBCL loại tâm mầm .
Nghiên cứu của Lin và cộng sự thấy 78% là DLBCL loại không tâm mầm, còn lại 22% là DLBCL loại tâm mầm .
Nghiên cứu của Raoux và cộng sự năm 2010 thấy nhóm không tâm mầm chiếm 74.3% .
Nghiên cứu của Camilleri-Broet và cộng sự, trong số 82 bệnh nhân có đầy đủ thông tin, 79 bệnh nhân (chiếm 96.3%) được xếp vào nhóm không tâm mầm (hay nhóm tế bào B hoạt động) bao gồm: 42 trường hợp (chiếm 51.2%) có BCL6 và MUM1 dương tính, 33 trường hợp (chiếm 40.2%) chỉ có MUM1 dương tính và còn lại 4 trường hợp (chiếm 4.9%) âm tính với cả 3 dấu ấn .
Bảng 4.2. Thống kê tỉ lệ dưới nhóm tâm mầm, không tâm mầm của DLBCL nguyên phát ở hệ thống TKTW
Năm Tác giả n Tâm mầm Không tâm mầm
2006 Camilleri-Broet và cộng sự 82 3.7% 96.3% 2006 Lin và cộng sự 51 22% 78% 2010 Raoux và cộng sự 39 25.7% 74.3% 2013 Zhang và cộng sự 52 19.2% 80.8% 2013 Aki và cộng sự 39 15.4% 84.6%
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác nêu trên đều cho thấy trong DLBCL nguyên phát ở hệ thống TKTW thì dưới nhóm không tâm mầm chiếm ưu thế vượt trội. Điều này góp phần lý giải tại sao PCNSL lại có tiên lượng xấu.
4.2.3. Vai trò của việc phân dưới nhóm HMMD DLBCL
Việc phân loại dưới nhóm HMMD của DLBCL đã được áp dụng trên thế giới từ nhiều năm trở lại đây, tuy nhiên ở Việt Nam điều này còn khá mới, chưa được áp dụng rộng rãi, đặc biệt với PCNSL.
Vai trò của việc phân dưới nhóm này đã được khẳng định bởi rất nhiều nghiên cứu trên các bệnh nhân DLBCL ở hạch và vị trí ngoài hạch khác.
Nghiên cứu của Hans và cộng sự năm 2004, tác giả của việc phân dưới nhóm HMMD được áp dụng trong nghiên cứu này, cho thấy bằng việc sử dụng bộ 3 (CD10, BCL6, MUM1) để phân nhóm, sống thêm toàn bộ 5 năm của nhóm tâm mầm là 76% so với nhóm không tâm mầm chỉ là 34% (p<0.001). Kết quả này giống với các báo cáo sử dụng phân tích chuỗi DNA .
Nghiên cứu của Berglund M và cộng sự năm 2005 trên 161 bệnh nhân DLBCL đã khẳng định tầm quan trọng của việc xác định kiểu hình tâm mầm
hay không tâm mầm trong việc tiên lượng cho bệnh nhân DLBCL. Nghiên cứu này chỉ ra rằng kiểu hình tâm mầm có thời gian sống thêm tốt hơn so với kiểu hình không tâm mầm một cách có ý nghĩa .
Tuy nhiên các nghiên cứu về ý nghĩa việc phân nhóm này trên bệnh nhân PCNSL thì còn ít. Chủ yếu thấy các nghiên cứu về mặt điều trị và một số nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của sự bộc lộ của từng dấu ấn miễn dịch như BCL2, BCL6,…
Nghiên cứu của Zhang và cộng sự trên các bệnh nhân PCNSL cũng đi tìm sự khác biệt về tiên lượng cho dưới nhóm tâm mầm và không tâm mầm, tuy nhiên nghiên cứu chỉ thấy rằng các bệnh nhân được xếp dưới nhóm tâm