3.3.1. Tỷ ụ gặp ADR 33.1.1. ADR trên lâm sàng
Qua thăm khám lâm sàng, chúng tơi xác định được tỷ lệ gặp ADR trên hệ tiêu hố, nội tiết và tỷ lệ phụ thuộc corticoid. Kết quả được trình bầy trong bảng 3.4.
Bảng 3.4. Tỷ lệ gặp các ADR của glucocorticoid trên lâm sàng
Bệnh ADR "
VKDT LBĐHT Gút Tổng
ADR/n % ADR/n % ADR/rt % ADR/n %
Tiêu hố Viêm dạ dầy 12/51 23,5 1/11 9,1 1/20 5,0 14/82 17,1 XHTH 7/51 13,7 0/11 <y) 1/20 5,0 8/82 9,8 Nội tiết Giả Cushing 19/51 37,3 1/11 9,1 3/20 15,0 23/82 28,0 RLKN 5/42 11,9 1/11 9,1 — — 6/53 11,3
Phụ thuộc cortỉcoid 10/51 19,6 0/11 <y) 2/20 10,0 12/82 14,6
(ADR/n: số bệnh nhân gặp ADR/ số bệnh nhân được hỏi)
* Nhận xét: a. Trên hệ tiêu hố
Tỷ lệ bệnh nhân cĩ triệu chứng cơ năng của viêm dạ dầy tá tràng là 17,1%. Kết quả này thu được dựa theo cảm nhận chủ quan của bệnh nhân vì vậy cĩ thể chưa phản ánh được một tỷ lệ chính xác.
Tỷ lệ xuất huyết tiêu hố rất đáng kể: 9,8 %.
Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, chúng tơi vẫn chưa loại trừ được ảnh hưởng của các thuốc sử dụng cùng corticoid đặc biệt là NSAIDs trên kết quả thu được.
b. Nội tiết
Hội chứng giả Cushing cĩ tỷ lệ khá cao (28%). Kết quả này dựa trên những biểu hiện quan sát được khi bệnh nhân vào viện, nhưng qua phỏng vấn chúng tơi thấy cĩ nhiều bệnh nhân trước đĩ đã từng gặp ADR này.
11,3% bệnh nhân nữ đã từng rối loạn kinh nguyệt.
c. Hội chứng phụ thuộc corticoid
Tỷ lệ bệnh nhân phụ thuộc corticoid là 14,6%. Đây là hậu quả của tình trạng sử dụng thuốc liều cao, kéo dài khơng theo chỉ dẫn. Trong số 12 bệnh nhân phụ thuộc thuốc cĩ đến 9 bệnh nhân tự sử dụng khơng theo chỉ định của bác sĩ, 9 bệnh nhân sử dụng liều > 1 0 mg/ngày, 7 bệnh nhân sử dụng liên tục trong hơn 2 tháng. Khi bị phụ thuộc thuốc bệnh nhân khơng thể giảm liều hoặc tái phát nhanh sau khi ngừng corticoid. Vì vậy, họ phải sử dụng corticoid kéo dài, liều cao. Điều này làm cho khả năng gặp tác dụng bất lợi của thuốc tâng lên.
Chúng tơi khơng gặp trường hợp xuất huyết tiêu hố và phụ thuộc corticoid nào trong các bệnh nhân LBĐHT.
Bên cạnh đĩ, chúng tơi nhận thấy hội chứng giả Cushing gặp trên 19 bệnh nhân VKDT (37,3%) và chỉ gặp trên 1 bệnh nhân LBĐHT.
Tỷ lệ bệnh nhân gút cĩ hội chứng giả Cushing trong nghiên cứu của chúng tơi là 15%. Kết quả này cao hơn rất nhiều so vĩi tỷ lệ 3,1% trong nghiên cứu của Mao Visal [5]. Điều này cĩ thể lý giải do tỷ lệ bệnh nhân gút sử dụng glucocorticoid trong nghiên cứu của Mao Visal thấp hơn trong nghiên cứu của chúng tơi.
[10], chúng tơi thấy tỷ lệ viêm dạ dầy trên lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tơi khơng khác biệt nhiều trong khi đĩ tỷ lệ xuất huyết tiêu hố và hội chứng giả Cushing mà chúng tơi khảo sát được cao hơn. Sự khác biệt này cĩ thể là do ảnh hưởng của thiết kế nghiên cứu. Chúng tơi phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân cịn hai tác giả trên kết hợp tiến cứu và hồi cứu lại trên bệnh án.
3.3.1.2. Các ADR trên cận lám sàng a. Nội soi dạ dầy
Tiến hành nội soi dạ dầy với 7 bệnh nhân, cả 7 ngưịi đều cĩ viêm.
b. ADR trên xương
❖ X quang xương
Chụp X quang xương được thực hiện trên 22 bệnh nhân sử dụng glucocorticoid và 2 bệnh nhân nghi ngờ sử dụng. Kết quả chụp X quang của 22 bệnh nhân được thể hiện ở hình 3.10
I
ị
ệ
i
Lỗng Lún, xẹp Hoại tử vơ Khơng cĩ xưang đốt sống khuẩn các biểu
hiện trên Hình 3.10. Kết quả chụp X quang xương * Nhận xét:
Theo kết quả chụp X- quang, tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR trên xương rất cao (54,5%). Trong đĩ lỗng xương, biến chứng thường gặp nhất của corticoid chiếm tỷ lệ cao nhất (31,8%), hoại tử vơ khuẩn là một tác dụng phụ hiếm gặp cũng thấy ở 3 bệnh nhân (13,6%), 3 trường hợp đều xảy ra ở chỏm xương đùi, tỷ lệ lún xẹp đốt sống là 9,1%.
I
❖ Đo mật độ xương
Chúng tơi đo mật độ xương trên 9 bệnh nhân. Dựa theo tiêu chuẩn phân loại của WHO, chúng tơi thu được kết quả như sau (bảng 3.5)
Bảng 3.5. Kết quả phân loại lỗng xương
\ v ị trí L 1 - L 4 Cổ xương đùi
T-score Kết luận T-score Kết luận
10 -4 ,0 Lỗng xương -3 ,2 Lỗng xương 15 -3 ,9 Lỗng xương -2 ,9 Lỗng xương 46 -1 ,7 Giảm BMD -1 ,6 Giảm BMD 48 -3 ,6 Lỗng xương -3 ,6 Lỗng xương 61 -4 ,7 Lỗng xương -3,1 Lỗng xương 62 -1 ,4 Giảm BMD -1 ,9 Giảm BMD 63 -1,1 Giảm BMD -0,5 Bình thường 64 -3,1 Lỗng xương -1 ,8 Giảm BMD 65 -1 ,4 Giảm BMD -0,5 Bình thường * Nhận xét:
Cả 9 bệnh nhân đo mật độ xương đều cĩ lỗng xương hoặc giảm mật độ xương. 5/9 bệnh nhân này thường sử dụng glucocorticoid với liều > 7,5 mg/ngày, liên tục > 2 tháng.
Tuổi cao, giĩi nữ cũng là yếu tố nguy cơ cho lỗng xương: 9 bệnh nhân đo mật độ xương đều là nữ đã mãn kinh hoặc trong độ tuổi tiền mãn kinh và 7/8 bệnh nhân cĩ lỗng xương khi chụp X quang là nữ, đã mãn kinh.
Ngồi tác động của thuốc và các yếu tố nguy cơ kể trên cũng cần tính đến ảnh hưởng của bệnh:
- Bệnh nhân LBĐHT và VKDT cĩ nguy cơ lỗng xương cao hơn do sự cĩ mặt của các cytokin viêm gây ăn mịn xương, giảm vận động do tổn thương khớp. Ở bệnh nhân LBĐHT cịn cĩ ảnh hưởng của rối loạn chu kỳ kinh nguyệt, vơ kinh sớm hoặc
thiểu năng buồng trứng, thiếu vitamin D do tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, bệnh thận làm giảm khả năng hydroxy hố vitamin D thành dạng cĩ hoạt tính [16], [31]. Trong 7 bệnh nhân cĩ lỗng xương khi chụp X quang cĩ 6 bệnh nhân VKDT, 1 bệnh nhân LBĐHT, 9 bệnh nhân đo mật độ xương đều thuộc nhĩm VKDT.
- Hoại tử vơ khuẩn là một biến chứng hiếm gặp của glucocorticoid. LBĐHT và tăng acid uric máu làm tăng tỷ lệ hoại tử. Trong số 3 bệnh nhân gặp biến chứng này cĩ 2 bệnh nhân LBĐHT và 1 bệnh nhân gút. Tất nhiên số bệnh nhân quá nhỏ để khẳng định là cĩ ảnh hưởng của bệnh. Tuy nhiên bệnh nhân LBĐHT và gút thường cĩ mức lipid máu cao và nghiên cứu tế bào học cho thấy tăng nguy cơ hoại tử vơ khuẩn do tâng lipid máu [16].
c. Bất thường các chỉ số sình hố máu
Bảng 3.6 và 3.7 thể hiện tỷ lệ bất thường các chỉ số sinh hố máu và giá trị trung bình của các chỉ số này.
Bảng 3.6. Kết quả xét nghiệm máu
Bệnh ADR \
VKDT LBĐHT Gút Tổng
ADR/n % ADR/n % ADR/n % ADR/n %
Tăng gỉucose 3/51 5,9 0/11 M 1/20 5,0 4/82 4,9
Giảm K+ 10/48 20,8 0/10 M 4/16 25,0 14/74 18,9
Giảm Ca 16/47 34,0 6/10 60,0 2/12 16,7 24/69 34,8
Giảm Cá2* 40/40 100,0 9/9 100,0 7/8 87,5 56/57 98,2
Rối loạn lipỉd 20/35 57,1 6/7 85,7 12/13 92,3 38/55 69,1
Giảm cortisol l4/38 36,8 3/6 50,0 4/10 40,0 21/54 38,9
(ADR/n: số bệnh nhân gặp ADR/ số bệnh nhân làm xét nghiệm)
Bảng 3.7. Giá trị trung bình của các chỉ số sinh hố máu
Chỉ số Trung bình ± độ lệch chuẩn Đơn vị
Glucose 4,94 ± 1,15 mmol/1 K+ 3,75 ± 0,49 mmol/1 Ca 2,20 ± 0,19 mmol/1 Ca2+ 0,97 ± 0,08 mmol/1 TC 4,44 ± 1,44 mmol/1 Trígỉycerìd 1,94 ± 1,19 mmol/1 HDL-cho 1,18 ± 3 ,7 7 mmol/1 LDL-cho 2,38 ± 1,00 mmol/1
Cortisol máu 221,74 ±171,26 nmol/1
* Nhận xét:
❖ Glucose
Cĩ 4 bệnh nhân tăng đường huyết (4,9%), 1 người được chẩn đốn tiểu đường khi nhập viện. Tỷ lệ này cĩ lẽ thấp hơn thực tế vì mức đường huyết trên được xác định khi bệnh nhân vào viện trong khi tác dụng gây tăng đường huyết do glucocorticoid thường hồi phục sau một thời gian ngừng thuốc [16]. Nhiều bệnh nhân trong nhĩm nghiên cứu sử dụng corticoid cách thời điểm nhập viện vài tuần, vì vậy tác dụng gây tăng đường huyết do thuốc (nếu cĩ) cĩ thể khơng cịn tồn tại nữa.
Mức tăng đường huyết khá cao (1 bệnh nhân là 9,5 mmol/1 và 1 bệnh nhân là 8,6 mmol/1).
❖ Kali
Tỷ lệ giảm kali máu là 18,9% trong đĩ 8 bệnh nhân (10,8%) giảm nhẹ, 6 bệnh nhân (8,1%) giảm vừa và nặng, 1 bệnh nhân cĩ mức kali máu rất thấp: 2,4 mmol/1. Nồng độ kali máu < 2,5 mmol/1 cĩ thể gây ngừng tim [4].
cho thấy tỷ lệ tăng đường huyết và giảm kali máu ở bệnh nhân LBĐHT là 5,62% và 9,83%. Trong khi đĩ chúng tơi khơng gặp các ADR này trên nhĩm bệnh nhân LBĐHT. Sự khác biệt này cĩ thể do số lượng bệnh nhân LBĐHT quá nhỏ.
So sánh vĩi nghiên cứu của Vũ Thi Thanh Thuỷ và Hồng Văn Dũng [10] thỉ tỷ lệ tăng đường huyết và giảm kali máu trong nghiên cứu của chúng tơi thấp hơn rất nhiều.
♦♦♦ Calci và calci ion hố
Giảm calci và calci ion hố đều gặp với tỷ lệ rất cao (34,8%) và (98,2%). Mức thấp nhất là 1,62 mmol/1 (với calci) và 0,8 mmol/1 (với calci ion hố).
❖ Rối loạn lipid
Tỷ lệ rối loạn lipid máu rất đáng chú ý: 69,1%. Đặc điểm rối loạn lipid máu được thể hiện trong hình 3.11
RLCHKH
RLCHĐT 60,5%
Hình 3.11. Đặc điểm rối loạn chuyển hố lipid của mẫu nghiên cứu * Nhận xét.
Đa số bệnh nhân (60,5%) cĩ rối loạn chuyển hố lipid đơn thuần (rối loạn 1 thành phần, RLCHĐT) và 39,5% cĩ rối loạn kết hợp từ hai thành phần trở lên (RLCHKH).
Ngồi ảnh hưởng của thuốc, bản thân bệnh cũng cĩ thể gây ra các rối loạn chuyển hố lipid:
- Nghiên cứu trên bệnh nhân VKDT [15] cho thấy các bệnh nhân này cĩ mức TC, triglycerid và LDL- cho cao hơn nhĩm chứng trong khi mức HDL- cho thấp hơn. Hơn nữa điều trị với methotrexat và prednisolon làm giảm hoạt tính bệnh kết hợp với tăng mức HDL- cho và giảm chỉ số sinh xơ vữa.
- Nguyễn Thị Vân và Lê Quang Hưng cho biết mức TC và triglycerid ở bệnh nhân LBĐHT cao hơn bình thường (cĩ ý nghĩa thống kê), đồng thời cĩ mối liên quan nghịch biến chặt chẽ giữa các thành phần lipid máu với albumin và protein huyết thanh ở những bệnh nhân này. Càng giảm albumin do quá trình mất qua nước tiểu (gặp trong tổn thương thận ở bệnh nhân LBĐHT) cơ thể càng tăng TC và triglycerid [9]. Kết quả của chúng tơi cũng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân tăng TC và triglycerid cao nhất.
- Nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Lan thấy tỷ lệ bệnh nhân gút rối loạn lipid máu là 85% [8] và lý giải do quá trình chuyển hố lipid máu cĩ liên quan đến tăng acid uric máu ở bệnh nhân gút. Chuyển hố acid uric sinh ra gốc tự do, nồng độ acid uric càng cao gốc tự do sinh ra càng nhiều. Gốc tự do là một trong những nguyên nhân làm tăng LDL- cholesterol máu. Nghiên cứu của Nguyễn Kim Thuỷ [6] cũng thấy mối liên quan giữa bệnh gút với tăng glucose và rối loạn lipid máu.
Kết quả của chúng tơi cũng cho thấy tỷ lệ gặp ADR này trong cả 3 bệnh đều rất cao.
❖ Cortisol:
Giảm cortisol gặp ở đa số bệnh nhân (38,9%), mức thấp nhất là 1,67 nmol/1. Tỷ lệ giảm cortisol máu trong nghiên cứu của tác giả Vũ Thị Thanh Thuỷ và Hồng Văn Dũng là 65%, cao hơn rất nhiều so với nghiên cứu của chúng tơi.
3.3.1.3. ADR trên nhĩm bệnh nhân nghỉ ngờ sử dụng glucocortìcoid
4 bệnh nhân trong nhĩm này cũng gặp những ADR giống như khi sử dụng glucocorticoid. Bảng 3.8 thể hiện các ADR gặp trên nhĩm bệnh nhân này
Bảng 3.8. ADR trên nhĩm bệnh nhân nghỉ ngờ sử dụng glucocorticoid
ADR ADR/n
XHTH 1/4
Giảm K+ máu 1/4
Giảm Ca máu 2/4
Giảm Ca2* máu 4/4
Rối loạn lỉpid 2/4
Giảm cortisoỉ máu 1/2
Lỗng xương (X- quang) 1/2
(ADR/n: số bệnh nhân gặp ADR/ số bệnh nhân khảo sát)
3.3.2. Liên quan giữa ADR với liều dùng, thời gian dùng glucocorãcoid và thời gian mắc bệnh
33.2.1. Liên quan giữa ADR và liều dùng
Chúng tơi so sánh tỷ lệ gặp ADR giữa nhĩm sử dụng liều >7,5 mg/ngày và nhĩm sử dụng liều < 7,5 mg/ngày bằng test Chi - Square. Kết quả được trình bầy ở bảng 3.9 và 3.10
Bảng 3.9. So sánh tỷ lệ ADR trên lâm sàng theo liều thường dùng
thường dùng ADR
< 7,5 mg/ngày >7,5 mgỉngày
p
ADR/n % ADR/n %
Tiêu hố Viêm dạ dầy 2/20 10,0 11/57 19,3 —
XHTH 0/20 0,0 8/57 14,0 —
Nơi tiết
Giả Cushing 8/20- 40.0 15/57 26.3 > 0 ,0 5
RLKN 1/15 6,7 5/37 13,5 —
Phụ thuộc corticoid 3/20 15 9/57 15,8 —
(ADR/n: số bệnh nhân gặp ADR/ số bệnh nhân được hỏi)
Bảng 3.10. So sánh tỷ lệ ADR trên cận lâm sàng theo liều thường dùng
thường dùng < 7,5 mg/ngày >7,5 mg/ngày
p
ADR ADRỈn % ADR/n % í
ADR trên xương 3/6 50,0 9/16 56,3 -
Tăng glucose 3/20 15.0 1/57 IÂ -
Giảm K+ 3/19 15,8 10/50 20,0 —
Máu
Giảm Ca 5/18 27,8 19/49 38,8 > 0,05
Giảm Ca2* 14/14 100,0 41/42 97.6 -
Rối loạn lipid 8/13 61,5 30/42 71,4 > 0,05
Giảm cortisol 5/14 35,7 15/38 39,5 >0,05
(ADR/n: số bệnh nhân gập ADR / số bệnh nhân làm xét nghiệm) * Nhận xét:
Chúng tơi khơng thấy bất kì sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê nào về tỷ lệ gặp ADR giữa hai nhĩm. Nhưng kết quả của chúng tơi cho thấy xuất huyết tiêu hố gặp trên 8 bệnh nhân ở nhĩm > 7,5 mg/ngày (14%) khơng gặp trên bệnh nhân nào ở nhĩm < 7,5 mg/ngày.
Chúng tơi cũng nhận thấy ở nhĩm dùng liều < 7,5 mg/ngày cĩ tới 40% bệnh nhân cĩ hội chứng giả Cushing và 15% bệnh nhân tăng glucose máu trong khi đĩ các tỷ lệ này ở nhĩm dùng liều > 7,5 mg/ngày chỉ là 26,3% và 1,8%. Tỷ lệ giảm calci ion hố máu ở cả hai mức liều đều rất cao.
3.3.2.2. Liên quan giữa ADR và thời gian dùng
Chúng tơi dùng test Chi - Square so sánh tỷ lệ gặp ADR ở nhĩm dùng liên tục và nhĩm dùng cách quãng. Kết quả được thể hiện ở bảng 3.11 và 3.12
Bảng 3.11. So sánh tỷ lệ ADR trên lâm sàng theo thịi gian dùng
Thời gian Liên tục Cách 1quăng
p
ADR ADR/n % ADR/n %
Tiêu hố Viêm dạ dầy 6/33 18,2 8/49 16,3 >0,05 XHTH 4/33 12,1 4/49 8,2 - Nơi tiết Giả Cushing 11/33 33,3 12/49 24,5 >0,05 RLKN 5/24 20.8 1/29 3A - Phụ thuộc cortìcoid 7/33 21.2 5/49 10.2 >0,05
(ADR/n: số bệnh nhân gặp ADR/ số bệnh nhân được hỏi)
Bảng 3.12. So sánh tỷ lệ ADR trên cận lâm sàng theo thời gian dùng
Thời gian ADR
Liên tục Cách quăng
p
ADR/n % ADR/n %
ADR trên xương 5/11 45.5 7/11 63.6 >0,05
Máu Tăng glucose 3/33 9,1 1/49 2,0 - Giảm K+ 7/32 21,9 7/42 16,7 >0,05 Giảm Ca 11/31 35,5 13/38 34,2 >0,05 Giảm Ca2* 22/22 100,0 34/35 97.1 -
Rối loạn lipid 16/23 69,6 22/32 68,8 >0,05
Giảm cortisol 7/24 29.2 14/30 46.7 > 0 ,0 5
(ADR/n: số bệnh nhân gặp ADR/ số bệnh nhân làm xét nghiệm) * Nhận xét:
Kết quả so sánh cho thấy khơng cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê nào về tỷ lệ gặp ADR giữa hai nhĩm trên. Tuy nhiên chúng tơi thấy tỷ lệ rối loạn kinh nguyệt và phụ thuộc corticoid ở nhĩm sử dụng liên tục là 20,8% và 21,2% trong khi đĩ các tỷ lệ
này ở nhĩm sử dụng cách quãng chỉ là 3,4% và 10,2%. Ngược lại tỷ lệ ADR trên xương và giảm cortisol máu ở nhĩm sử dụng cách quãng là 63,6% và 46,7% trong khi các tỷ lệ tương ứng ở nhĩm sử dụng liên tục là 45,5% và 29,2%. Tỷ lệ giảm calci