3.2.1 Thiết bị, dụng cụ
Hệ thống đun hoàn lưu Bộ chưng cất tinh dầu nhẹ
Máy khuấy từ gia nhiệt và bộ kiểm soát nhiệt độ IKA Cân điện tử
Máy tạo khí N2
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 18
Cột sắc ký
Bình cầu đáy tròn 10 mL, 100 mL, 250 mL, 500 mL Bình cầu 2 cổ 10 mL, 25 mL, 50 mL
Phễu chiết 250 mL, 500 mL Phễu lọc
Cốc thủy tinh 100 mL, 250 mL, 500 mL Ống đong 10 mL, 100 mL
Đũa thủy tinh, pipet Ống mao quản Giấy đo pH Giấy lọc
Cá từ 1,5 cm và 2 cm
Phổ 1H-NMR và 13C-NMR được đo trên máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance 500 NMR Spetrometer (Viện Hóa Học – Hà Nội) ở 500 MHz và 125 MHz.
3.2.2 Hóa chất
Phthalimide (Merck) 2-Ethyl-1-hexanol (Merck)
Silica gel cỡ hạt 0,04 – 0,06 mm (Merck) Bản mỏng silica gel 60 F254, Merck Dimethylformamide (DMF) (Merck) Potassium hydroxide (KOH) (Merck) Petroleum ether 60 – 90 (Việt Nam) Ethyl acetate (Việt Nam)
Diethyl ether (Việt Nam)
Dung dịch hydrobromic acid (HBr) nồng độ 40% (Trung Quốc) Sodium chloride (NaCl) (Trung Quốc)
Sodium hydrogen carbonate (NaHCO3) (Trung Quốc) Sodium sulfate khan (Na2SO4) (Trung Quốc)
Potassium carbonate (K2CO3) (Trung Quốc) Acetone (CH3COCH3) (Trung Quốc)
Ethanol (C2H5OH) (Trung Quốc) Benzene (C6H6) (Prolabo)
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 19
3.3 Phương pháp tổng hợp các chất 3.3.1 Tổng hợp potassium phthalimide (16)
Hòa tan hoàn toàn potassium hydroxide (5,60 g – 0,1 mol) trong ethanol (80 mL) trong bình cầu 250 mL để thu được dung dịch KOH 8% trong ethanol. Phthalimide (14,70 g – 0,1 mol) được thêm vào và khuấy liên tục ở 60°C trong 4 giờ. Sau khi kết thúc phản ứng, lọc thu sản phẩm bằng giấy lọc. Rửa chất rắn nhiều lần bằng ethanol để loại bỏ hoàn toàn KOH thu được 16,31 g sản phẩm thô potassium phthalimide và được dùng cho các phản ứng tiếp theo mà không cần tinh chế nữa.
3.3.2Tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15)
Hỗn hợp 2-ethyl-1-hexanol (2,60 g – 0,02 mol) và HBr 40% (16,20 g – 0,08 mol) được cho vào bình cầu 250 mL, thêm tiếp 24 mL hỗn hợp benzene:acetone (tỉ lệ 1:1) vào bình cầu và lắc đều. Hỗn hợp phản ứng được khuấy và đun hoàn lưu đồng thời tách nước ở 130°C trong 18 giờ. Kết thúc phản ứng, đun đuổi hết dung môi sau đó để nguội. Trung hòa acid dư bằng dung dịch NaHCO3 bão hòa. Sản phẩm được chiết bằng diethyl ether và rửa nhiều lần bằng nước, dung dịch NaHCO3 bão hòa và dung dịch NaCl bão hòa, sau đó làm khan bằng Na2SO4 khan. Lọc và cô đuổi dung môi dưới áp suất kém thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel (PE) thu được 1,24 g sản phẩm tinh khiết là chất lỏng màu vàng (hiệu suất đạt 34,44%). Rf = 0,25 (PE:EA = 60:1). Xác định cấu trúc sản phẩm (Phụ lục 1). Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δppm): 3,99 (d, J = 5,5 Hz, 2H, –CH2–Br); 2,24 – 2,27 (m, 1H, –CH–); 1,64 – 1,20 (m, 8H, –CH2–); 0,90 – 0,88 (m, 6H, – CH3). 3.3.3Tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17)
Hỗn hợp gồm (15) (0,90 g – 0,005 mol), potassium phthalimide (1,85 g – 0,01 mol) và K2CO3 (1,38 g – 0,01 mol) được cho vào bình cầu 50 mL. Thêm vào 10 mL dung môi DMF. Đun hỗn hợp trong 6 giờ ở 50°C. Hỗn hợp sau phản ứng được chiết với ethyl acetate. Rửa nhiều lần với nước và dung dịch NaCl bão hòa. Làm khan bằng Na2SO4, lọc và cô đuổi dung môi dưới áp suất kém thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel (PE:EA = 40:1) thu được 0,53 g sản phẩm tinh khiết là chất lỏng màu vàng nhạt (hiệu suất đạt 40,93%). Rf = 0,25 (PE:EA = 15:1).
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 20 Xác định cấu trúc sản phẩm (Phụ lục 2). Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δppm): 7,84 (dd, J = 3 Hz, J = 5 Hz, 2H, –CH=); 7,71 (dd, J = 3 Hz, J = 5 Hz, 2H, –CH=); 3,58 (d, J = 7,5, 2H, – CH2–N); 1,82 – 1,85 (m, 1H, CH); 1,27 – 1,38 (m, 8H, –CH2–); 0,87 – 0,93 (m, 6H, –CH3). Phổ 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δppm): 168,7 (C); 133,8 (CH); 132,1 (C); 123,1 (CH); 41,9 (CH2); 38,3 (CH); 30,5 (CH2); 28,5 (CH2); 23,9 (CH2), 22,9 (CH2); 14,0 (CH3), 10,4 (CH3).
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 21 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
4.1 Tổng hợp potassium phthalimide (16)
Hợp chất potassium phthalimide được tổng hợp từ phthalimide và dung dịch KOH 8% trong ethanol. Sơ đồ phản ứng như sau:
Điều kiện tổng hợp potassium phthalimide được trình bày trong Bảng 4.1.
Bảng 4.1. Điều kiện tổng hợp potassium phthalimide
Sản phẩm thu được có màu vàng nhạt, tan hoàn toàn trong nước. Potassium phthalimide là một trong những tác chất quan trọng ban đầu dùng để tổng hợp bậc amine theo phương pháp Gabriel. Xét về độ tan, phthalimide hầu như không tan trong nước (< 0,1 g/100 mL nước). Trong khi đó, potassium phthalimide tan hoàn toàn trong nước. Vì vậy, có thể dựa vào độ tan của sản phẩm tạo thành để đánh giá mức độ chuyển hóa của phản ứng. Do sản phẩm thô sau phản ứng tan hoàn toàn trong nước, nên có thể kết luận phthalimide đã chuyển hoàn toàn thành dạng potassium phthalimide. Vì vậy,
Các yếu tố Giá trị
Tỉ lệ mol phthalimide: KOH 1 : 1
Thời gian phản ứng 4 giờ
Nhiệt độ phản ứng 60ºC
Thể tích ethanol 80 mL
Tốc độ khuấy 700 vòng/phút
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 22
có thể sử dụng sản phẩm potassium phthalimide thô cho các phản ứng tiếp theo.
Hình 4.1. Sản phẩm potassium phthalimide
4.2 Tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane(15)
Hợp chất 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) được tổng hợp theo phản ứng sau:
Điều kiện tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) được trình bày trong Bảng 4.2.
Bảng 4.2. Điều kiện tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) từ 2-ethyl-1- hexanol (14)
Các yếu tố Giá trị
Tỉ lệ mol 2-ethyl-1-hexanol: HBr 1 : 4
Thời gian phản ứng 18 giờ
Nhiệt độ phản ứng 130ºC
Dung môi benzene/acetone (1:1) 24 mL
Tốc độ khuấy 700 vòng/ phút
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 23
Bản mỏng sắc ký của tác chất ban đầu 2-ethyl-1-hexanol và hỗn hợp sau phản ứng được trình bày ở Hình 4.5 (hệ giải ly PE:EA tỉ lệ 60:1).
Hình 4.2. Bản mỏng sắc ký của 2-ethyl-1-hexanol (14) và hỗn hợp sau phản ứng 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) trong hệ dung môi PE:EA (60:1) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Từ đây có thể thấy, sau phản ứng có sự xuất hiện của hai vết mới, một vết có Rƒ = 0,25 và một vết có Rƒ = 0,8. Dựa vào độ phân cực của các hợp chất có thể dự đoán vết có Rƒ = 0,25 là sản phẩm 1-bromo-2-ethyl-hexane cần tổng hợp.
Tiến hành sắc ký cột silicagel sử dụng hệ giải ly PE thu được chất lỏng tinh khiết màu vàng. Tiến hành xác định cấu trúc hợp chất cô lập được bằng phương pháp phổ nghiệm 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δppm) (Phụ lục 1). Kết quả cho thấy:
Tín hiệu mũi đôi ở 3,99 ppm (d, 2H, J =5,5 Hz) của nhóm –CH2–Br. Tín hiệu mũi đa ở 2,24 – 2,27 ppm (m, 1H) của nhóm –CH–.
Các tín hiệu proton ở 1,64 – 1,20 ppm của nhóm –CH2–. Các tín hiệu proton ở 0,90 – 0,88 ppm của nhóm –CH3.
Từ dữ liệu phổ 1H-NMR cho thấy, vết có Rƒ = 0,25 là sản phẩm 1- bromo-2-ethyl-hexane. Cấu trúc của sản phẩm như sau:
Rƒ = 0,8
Rƒ = 0,25 Rƒ= 0,1
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 24
Về cơ chế phản ứng, phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 (Hình 4.3). Đầu tiên nguyên tử oxygen của nhóm hydroxyl của 2-ethyl-1-hexanol bị proton hóa tạo thành ion oxonium. Sau đó, anion Brˉ tác kích vào carbon mang nhóm OH2+ đồng thời một phân tử nước được tách ra. Phản ứng này là phản ứng thuận nghịch, trong đó sản phẩm có nước được tạo thành nên việc tách nước giúp nâng cao hiệu suất của phản ứng. Đó chính là lý do đề tài sử dụng bộ chưng cất tinh dầu nhẹ để thực hiện phản ứng tổng hợp 1-bromo-2-ethyl- hexane (Hình 4.4).
Hình 4.3. Cơ chế phản ứng tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15)
Hình 4.4. Tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) bằng hệ thống chưng cất tinh dầu nhẹ, đun hoàn lưu đồng thới tách nước
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 25
Benzene giữ vai trò là dung môi hỗ trợ để Brˉ tấn công vào carbon mang nhóm –OH2+ của 2-ethyl-1-hexanol. Hợp chất 2-ethyl-1-hexanol có mạch carbon dài, có thêm nhóm thế ethyl ở vị trí số 2 nên khả năng phân cực kém, hầu như không tan trong dung môi phân cực nhưng nó tan trong hầu hết dung môi hữu cơ trong đó có benzene. Việc sử dụng hệ dung môi benzene/acetone giúp cho quá trình tách và lôi cuốn nước sinh ra từ phản ứng và từ dung dịch phản ứng một cách hiệu quả trong suốt quá trình hồi lưu.
4.3 Tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17)
Hợp chất 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) được tổng hợp theo phản ứng sau:
Hình 4.5. Phản ứng tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17)
Điều kiện tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) được tóm tắt trong Bảng 4.3.
Bảng 4.3. Điều kiện tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17)
Các yếu tố Giá trị
Tỉ lệ mol (15) : (16) : K2CO3 1:2:2
Thời gian phản ứng 6 giờ
Nhiệt độ phản ứng 50ºC
Dung môi DMF 20 mL
Tốc độ khuấy 700 vòng/ phút
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 26
Bản mỏng sắc ký của tác chất ban đầu 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) và sản phẩm 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) sử dụng hệ giải ly PE:EA tỉ lệ 15:1 được trình bày ở Hình 4.6.
Hình 4.6. Bản mỏng sắc ký của 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) và 2-(2- ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) trong hệ dung môi PE:EA (15:1) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Xác định cấu trúc sản phẩm: (Phụ lục 2). Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δppm):
Có tín hiệu của các proton hiện diện trên vòng benzene ở 7,84 ppm (dd, J = 3 Hz, J = 5 Hz, 2H) và 7,71 ppm (dd, J = 3 Hz, J = 5 Hz, 2H).
Tín hiệu proton của –CH2–N ở 3,58 ppm (d, J = 7,5 Hz). Tín hiệu proton mũi đa của –CH– ở 1,82 – 1,85 ppm. Tín hiệu proton mũi đa của nhóm –CH2– ở 1,27 – 1,38 ppm. Tín hiệu proton mũi đa của nhóm –CH3 ở 0,87 – 0,93 ppm.
Phổ 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δppm): cho thấy có 12 tín hiệu cộng hưởng:
2 carbon tứ cấp ở các vị trí 168,7 và 132,1 ppm. 3 nhóm –CH– ở các vị trí 133,8 123,12 và 38,3 ppm.
5 nhóm –CH2 ở các vị trí 41,9; 30,5; 28,5; 23,9 và 22,9 ppm. 2 nhóm –CH3 ở các vị trí 14,0 và 10,4 ppm.
Các dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của 2-(2-ethylhexyl)isoindoline- 1,3-dione (17) được trình bày chi tiết trong Bảng 4.4 và Bảng 4.5.
Rƒ = 0,25 Rƒ = 0,60
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 27
Bảng 4.4. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione
(17) TT Số và loại proton δ (ppm) Mũi, J (Hz) 1 2H, CH 7,84 dd, J = 3 Hz, J = 5 Hz 2 2H, CH 7,71 dd, J = 3 Hz, J = 5 Hz 3 2H, N CH2 3,58 d, J = 7,5 Hz 4 1H, CH 1,82 – 1,85 m 5 8H, CH2 1,27 – 1,38 m 6 6H, CH3 0,87 – 0,93 m
Bảng 4.5. Dữ liệu phổ 13C-NMR của 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione
(17)
TT 13C-NMR (δppm)
DEPT 135 DEPT 90 Kết luận
1 168,7 Biến mất Biến mất >C<
2 133,8 Mũi dương Mũi dương CH=
3 132,1 Biến mất Biến mất >C<
4 123,1 Mũi dương Mũi dương CH=
5 41,9 Mũi âm Biến mất CH2
6 38,3 Mũi dương Mũi dương CH
7 30,5 Mũi âm Biến mất CH2
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 28
9 23,9 Mũi âm Biến mất CH2
10 22,9 Mũi âm Biến mất CH2
11 14,0 Mũi dương Biến mất CH3
12 10,4 Mũi dương Biến mất CH3
Từ các kết quả phổ nghiệm cho thấy đã tổng hợp thành công hợp chất 2- (2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) có cấu trúc sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Về cơ chế phản ứng, phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 (Hình 4.7). Tâm nitrogen của potassium phthalimide có cặp electron tự do chưa tham gia liên kết nên đóng vai trò là chất thân hạch tác kích vào carbon gắn với bromide của 1-bromo-2-ethyl-hexane, đồng thời giải phóng Brˉ trên chính carbon đó để tạo thành sản phẩm.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 29
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
5.1 Kết luận
Đề tài: “Tổng hợp 2-ethylhexan-1-amine bằng phương pháp Gabriel ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide”, đã đạt được một số kết quả sau:
Tổng hợp được muối potassium phthalimide, hiệu suất 88,2 %. Tổng hợp được 1-bromo-2-ethyl-hexane (15), hiệu suất 34,44%. Tổng hợp được 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17), hiệu
suất 40,93%.
5.2 Kiến nghị
Căn cứ vào kết quả nghiên cứu đã đạt được, đề tài có những kiến nghị cho hướng nghiên cứu tiếp theo như sau:
Tiếp tục hoàn thành sơ đồ tổng hợp 2-ethylhexan-1-amine (18). Sử dụng amine (18), tiến hành phản ứng amino giải trên các cấu
trúc khung quinolizine (7), quinoline (8) và isoquinoline (9) tạo thành các dẫn xuất quinolinecarboxamide tương ứng và tiến hành và khảo sát hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 30
TÀI LIỆU THAM KHẢO
(1) Châu Nguyễn Trầm Yên, 2012. Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline và khảo sát hoạt tính sinh học, Luận văn tốt nghiệp Cao học ngành Hóa học. Đại học Cần Thơ, Cần Thơ.
(2) Châu Nguyễn Trầm Yên, 2012. Tổng hợp dẫn xuất 4-oxo-4H- quinolizin-2-carboxamit, Tạp chí Hóa học, T.50 (5A) 105-108. (3) Bui Thi Buu Hue and Chau Nguyen Tram Yen, 2013. New method
for the synthesis of quinoline-based core structures and benzopyridine-carboxamides, analytica Vietnam Conference 2013, 37-42.
(4) C. Avendano and J.C Menédez, 2008. Bi-cylcic 6-6 Systems with One Brighehead (Ring Junction) Nitrogen Atom: No Extra Heteroatom, Elsevier Ltd. All rights reserved, pp. 3.
(5) Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, Nhà xuất bản Giáo dục, 136.
(6) Đỗ Đình Rãng, Hóa học hữu cơ 3, Nhà xuất bản Giáo dục, 123. (7) Kuner, P.et al., 2000. Controlling polymerization of beta-amyloid
ang prion-derived peptides with synthetic small molecule ligands, Journal of Biological Chemistry, 275 pp. 1673-1768.
(8) Luo Zai-gang, Zeng Cheng-chu, Wang Fang, He Hong-qiu, Wang Cun-xin, Du Hong-guan and Hu Li-ming, 2009. Synthesis and biological activities of quinoline derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors, Chem. Res. Chinese University, 25(6), 841-845.
(9) Yellappa Shivaraj, Malenahalli H. Naveen, Giriyapura R. Vijayakumar and Doyijode B. Aruna, 2013. Design, synthesis and antibacterial activity studies of novel Quinoline carboxamide derivatives, Vol 57, No 2, 241-245.
(10) Indian Journal of Chemistry Section B, 1987, 26, 318.
(11) Valerie A. Vaillancourt et al., 2004. Substituated quinolinecarboxamide as antiviral agents, United States Patent, US 6,727,248 B2.
(12) British Pharmacopoeia, 2013. Cinchocaine hydrochloride. (13) WO 02/14269, 2002.
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 31
(14) David R. Klein, 2012. Organic Chemistry, Jonh Wiley and Sons Inc., Jonh Hopkins University, the United States of America. 1090- 1104. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 32
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Các phổ của 1-bromo-2-ethyl-hexane (15)
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 33
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 34
Phụ lục 2. Các phổ của 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17)
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 35
Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR của 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) (dãn rộng)
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 36
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 37
Phụ lục 2.4 Phổ 13C-NMR của 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17)
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 38