Trong vòng 25 năm trở lại đây đã có một số tác giả viết về hội chứng này dƣới các tên gọi khác nhau nhƣ: Bùi Trang Tƣớc (1985) gọi là ―Các loại thiếu máu khó chữa và hội chứng rối loạn tạo tủy‖ [9], Trần Văn Bé và Đào Văn Chinh (1990) mô tả HCRLST trong quyển ― Lâm sàng các chứng thiếu máu‖ dƣới tên gọi ― Thiếu máu dai dẳng‖ [1], Bạch Quốc Tuyên (1991) đã đề cập đến hội chứng này dƣới tên gọi ― Thiếu máu dai dẳng và Sinh máu không hiệu lực‖ [8], và gần đây nhóm tác giả Nguyễn Anh Trí và Nguyễn Hữu Toàn (2010) đã viết một chƣơng lớn để viết về hội chứng này
22
trong cuốn ―Từ tiền lơ xê mi đến lơ xơ mi cấp‖ [5].
Tuy nhiên những nghiên cứu về hội chứng này ở nƣớc ta thực sự còn ít. Mới chỉ có một số nghiên cứu lâm sàng trên số lƣợng nhỏ bệnh nhân và chƣa có tính hệ thống [6], [7]. Chƣa có một con số thống kê nào về tỷ lệ mắc HCRLST ở Việt Nam đƣợc công bố, ngoài con số thống kê tại viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng [2]. Có thể nói những nghiên cứu ở nƣớc ta vừa qua chƣa thật xứng với một nhóm bệnh lý đang đƣợc các nhà huyết học trên thế giới để tâm nghiên cứu trong hàng thập kỷ qua, do bệnh đang có chiều hƣớng ngày một gia tăng tại nhiều quốc gia trong khi cơ chế sinh bệnh chƣa hoàn toàn sáng tỏ và vì thế chƣa có một phƣơng thuốc nào điều trị hữu hiệu. Để bắt đầu một quá trình nghiên cứu một cách hệ thống chúng tôi thấy cần thiết phải có các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, và một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh, trƣớc mắt làm cơ sở cho việc chẩn đoán, tiên lƣợng và đề ra những chiến lƣợc điều trị sát hợp và sau đó tạo tiền đề cho các bƣớc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế sinh của hội chứng này [1], [3], [4], [6], [7].
23
Chƣơng 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
31 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán HCRLST nguyên phát thể có blast (có tế bào non ác tính) tại Khoa Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai HN từ 20/7/2010 đến 23/8/2011.
2.1.1 Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy nguyên phát thể có blast
- Lâm sàng: bệnh nhân có các biểu hiện thiếu máu, nhiễm trùng, chảy máu. Các triệu chứng này có thể độc lập hoặc phối hợp với nhau và thƣờng diễn biến dai dẳng.
- Máu ngoại vi: giảm số lƣợng, có rối loạn hình thái ít nhất ở một dòng tế bào hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu.
- Tủy xƣơng: giầu tế bào, hoặc tế bào tủy bình thƣờng kèm theo có rối loạn hình thái ít nhất ở một dòng hồng cầu, bạch cầu hạt hoặc mẫu tiểu cầu (một dòng đƣợc gọi là có rối loạn khi có ít nhất 10% tế bào thuộc dòng đó có rối loạn hình thái), đối với thể RAEB có tỷ lệ tế bào non ác tính từ 5 – 19% [20], [31], [34].
- Loại trừ HCRLST thứ phát sau điều trị bằng hóa chất, tia xạ, nhiễm độc kim loại nặng, thiếu vitamin B12 và acid folic, nghiện rƣợu, bệnh ung thƣ, nhiễm HIV, lao, bệnh hệ thống, bệnh gan mạn tính và các bệnh máu ác tính.
2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy chuyển thành ung thƣ máu cấp
Chẩn đoán HCRLST chuyển thành ung thƣ máu cấp khi chọc tủy có ≥ 20% tế bào on ác tính trong tổng số tế bào có nhân trong tủy xƣơng.
Phân loại ung thƣ máu cấp sau HCRLST theo FAB – 1986: từ M0 – M7 đối với ung thƣ máu cấp dòng tủy; từ L1 – L3 đối với ung thƣ máu cấp dòng lympho.
24
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Phƣơng pháp: thực hiện nghiên cứu mô tả, tiến cứu theo một qui trình
thống nhất bao gồm:
- Chẩn đoán xác định và xếp loại bệnh nhân HCRLST theo bảng phân loại WHO 2001.
- Lập hồ sơ bệnh án theo mẫu riêng để thu thập chi tiết các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm (mẫu bệnh án nghiên cứu đƣợc trình bày ở phần phụ lục).
- Phân tích các xét nghiệm huyết đồ, tủy đồ, sinh thiết tủy xƣơng. Những xét nghiệm này đƣợc tiến hành tại thời điểm bệnh nhân vào viện lần đầu tiên.
Mô hình các bước tiến hành nghiên cứu
Các bệnh nhân đƣợc chẩn đoán HCRLST nguyên phát
Xếp loại theo WHO 2001
Nghiên cứu đặc điểm tế bào sinh máu qua huyết đồ, tủy đồ, sinh thiết tủy
25
2.2.2 Vật liệu nghiên cứu
- Máu ngoại vi của 31 bệnh nhân: lấy máu tĩnh mạch (0,5-1ml) chống đông bằng EDTA K3. Làm tiêu bản máu dàn, đọc các chỉ số tế bào máu ngoại vi trên máy đếm tế bào tự động XT 4000i của hãng Sysmex – Nhật Bản. Nhuộm giêm sa bằng máy Leica, quan sát hình thái tế bào máu, đánh giá rối loạn hình thái.
- Dịch hút tủy xƣơng: 1 ml dịch tủy lấy đầu tiên khi chọc hút tủy: 0,5ml dùng kéo 8 tiêu bản (2 tiêu bản nhuộm giêm sa, tiêu bản còn lại hồng cầu sắt hoặc nhuộm hóa học tế bào khi cần thiết); 0,5ml còn lại chống đông bằng EDTA K3 dùng làm tủy đồ, để đếm tế bào tủy, làm hồng cầu lƣới tủy.
- Mô tủy xƣơng (qua sinh thiết tủy xƣơng) làm tiêu bản sinh thiết. Tiêu chuẩn mẫu sinh thiết: dài 1-1,5 cm.
- Sau đó kết quả đƣợc ghi lại vào ―Phiếu xét nghiệm Huyết – Tủy đồ‖ theo mẫu của phòng xét nghiệm khoa Huyết học – Truyền máu nhƣ sau:
Họ và tên ngƣời bệnh: ……… Tuổi: ……… Nam/Nữ Địa chỉ:………... Giƣờng:………... Tóm tắt quá trình bệnh lý, triệu chứng thực thể (Gan, lách, hạch):………... ……… Chẩn đoán lâm sàng:……….. Yêu cần xét nghiệm:………... Làm xét nghiệm: … giờ… ngày… tháng… năm 20…
Test thuốc tê:……….. Kết quả:………… Bác sĩ đọc test:……… Thủ thuật viên:………
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHOA HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU
PHIẾU XÉT NGHIỆM HUYẾT – TỦY ĐỒ
Ngày… tháng… năm 20…
BÁC SĨ ĐIỀU TRỊ
26
CHỈ SỐ KẾT QUẢ CHỈ SỐ KẾT QUẢ
Số lƣợng hồng cầu (T/l) Chỉ số trƣởng thành dòng BC hạt
Huyết sắc tố (g/l) Chỉ số trƣởng thành dòng HC
Hematocrit (l/l) Hồng cầu lƣới máu (%)
MCV (fl) Hồng cầu lƣới tủy (%)
MCH (pg) HÓA HỌC TẾ BÀO
MCHC (g/l) Peroxydase
Hồng cầu có nhân (G/l) Sudan
Số lƣợng bạch cầu (G/l) Esterase không ức chế Số lƣợng tiểu cầu (G/l) Esterase ức chế bằng NaF Số lƣợng tế bào tủy xƣơng (G/l) PAS
Nhận xét: ...
Kết luận:……….
Kiến nghị: ……….
………
2.2.3. Các chỉ số nghiên cứu
- Đặc điểm tế bào học máu ngoại vi bao gồm: số lƣợng, thành phần, đặc điểm rối loạn hình thái các loại tế bào máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu), tỷ lệ % tế bào non ác tính.
- Đặc điểm tế bào học tủy xƣơng: số lƣợng tế bào tủy ở mỗi thể bệnh, đặc điểm rối loạn hình thái theo dòng.
2.2.4 Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu: (Đƣợc thực hiện tại phòng xét
nghiệm huyết học Khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai Hà nội).
2.2.4.1 Kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm
Kỹ thuật lấy máu ngoại vi, chọc hút tủy xƣơng và sinh thiết tủy xƣơng đƣợc thực hiện theo một quy trình thống nhất của Viện HH-TM
2.2.4.2 Một số kỹ thuật xử lý bệnh phẩm
a) Kỹ thuật nhuộm giêm sa tiêu bản máu và tủy xƣơng dàn
Ngày… tháng… năm 20..
Bác sỹ chuyên khoa Họ tên: ………
27
b) Kỹ thuật nhuộm hồng cầu sắt
c) Kỹ thuật sử lý mảnh sinh thiết tủy xƣơng và nhuộm hematoxilin tiêu bản tổ chức học tủy xƣơng
d) Kỹ thuật nhuộm sợi liên võng – Kỹ thuật nhuộm sinh thiết tiêu bản tổ chức tủy xƣơng (thực hiện tại khoa giải phẫu bệnh viện Bạch Mai).
2.2.5 Một số tiêu chuẩn đánh giá đƣợc sử dụng trong nghiên cứu
2.2.5.1 Tiêu chuẩn đánh giá số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu ở máu ngoại vi
a. Số lƣợng hồng cầu [ 1], [6], [7], [9].
- Số lƣợng hồng cầu máu ngoại vi bình thƣờng: khi số lƣợng hồng cầu ≥ 4 T/l - Số lƣợng hồng cầu máu ngoại vi giảm: khi số lƣợng hồng cầu 2,5 -< 4 T/l
- Số lƣợng hồng cầu máu ngoại vi giảm nặng: khi số lƣợng hồng cầu < 2,5 T/l
- Bệnh nhân có thiếu máu: khi lƣợng huyết sắc tố <120 g/l - Bệnh nhân có thiếu máu nặng: khi lƣợng huyết sắc tố <80 g/l
- Bệnh nhân có thiếu máu rất nặng: khi lƣợng huyết sắc tố <60 g/l
b. Số lƣợng bạch cầu [ 1], [6], [7], [9].
- Số lƣợng bạch cầu máu ngoại vi bình thƣờng: khi số lƣợng bạch cầu 4-10 G/l
- Số lƣợng bạch cầu máu ngoại vi giảm: khi số lƣợng bạch cầu <4 G/l - Số lƣợng bạch cầu máu ngoại vi tăng: khi số lƣợng bạch cầu >10 G/l
c. Số lƣợng tiểu cầu [ 1], [6], [7], [9].
- Số lƣợng tiểu cầu máu ngoại vi bình thƣờng: khi số lƣợng tiểu cầu 150 – 450G/l - Số lƣợng tiểu cầu máu ngoại vi giảm: khi số lƣợng tiểu cầu <150 G/l
- Số lƣợng tiểu cầu máu ngoại vi giảm vừa hoặc nặng: <100 G/l
28
2.2.5.2 Đánh giá các rối loạn hình thái dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu ở máu ngoại vi và tủy xương
a) Tiêu bản máu ngoại vi:
Dựa trên quan sát các tiêu bản máu dàn nhuộm giêm sa.
- Xác định các rối loạn hình thái bạch cầu đoạn trung tính ở máu ngoại vi: dựa trên quan sát 100 tế bào bạch cầu kết hợp đối chiếu số lƣợng bạch cầu, đếm tỷ lệ hồng cầu non (nếu có).
- Xác định có rối loạn hình thái tiểu cầu máu ngoại vi trên tiêu bản nhộm giêm sa đối chiếu với số lƣợng tiểu cầu.
b) Tiêu bản tủy xƣơng:
- Xác định số lƣợng tế bào có nhân trong tủy.
- Phân loại tỷ lệ % các loại tế bào có nhân trong tủy dựa trên 100 tế bào.
- Xác định các rối loạn hình thái dòng hồng cầu, bạch cầu hạt trong tủy: dựa trên quan sát 100 nguyên hồng cầu và 100 bạch cầu dòng hạt trong tủy.
- Xác định các rối loạn hình thái dòng mẫu tiểu cầu trong tủy: dựa trên quan sát 20 mẫu tiểu cầu trên tiêu bản tủy xƣơng dàn và/hoặc trên tiêu bản STTX.
2.2.5.3 Tiêu chuẩn đánh giá số lượng tế bào tủy qua chọc hút tủy xương
- Số lƣợng tế bào tủy tăng: khi số lƣợng tế bào tủy >90G/l.
- Số lƣợng tế bào tủy bình thƣờng: khi số lƣợng tế bào tủy 27 – 90G/l. - Số lƣợng tế bào tủy giảm: khi số lƣợng tế bào tủy < 27 G/l.
2.2.5.4 Tiêu chuẩn phân loại
Theo tiêu chuẩn phân loại HCRLST theo WHO 2001 áp dụng theo bảng
2.2.6. Xử lý số liệu
29
Chƣơng 3
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 3.1.1 Tuổi và giới tính của bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế 3.1.1 Tuổi và giới tính của bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế
bào non ác tính
Khi nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy 31 bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có blast (có tế bào non ác tính) gặp ở nhiều độ tuổi khác nhau, và ở cả hai giới, đƣợc trình bày tại bảng 3.1.
Bảng 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính theo tuổi và giới tính
Tuổi Giới tính Nam Nữ Tổng số Tổng Tỷ lệ 16-25 1 1 2 6,5% 25-45 2 4 6 19,4% 46-60 1 7 8 25,8% 61-80 9 6 15 48,3% >80 0 0 0 0 Tổng số 13 (41,9%) 18 (58,1%) 31 100% 6.5% 19.4% 25.8% 48.3% 0% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Tỉ lệ % 16-25 26-45 46-60 61-80 >80 Tuổi 16-25 26-45 46-60 61-80 >80
Hình 3.1. Biểu đồ phân bố bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính theo độ tuổi
30
Trong 31 bệnh nhân HCRLST thể có tế bào non ác tính gặp hầu hết các độ tuổi, dao động từ 16 đến 80. Tuy nhiên tỷ lệ cao hơn ở tuổi từ 61-80 (48,3%), chiếm tỷ lệ thấp nhất (6,5%) là ở nhóm tuổi từ 16 – 25. Nhóm bệnh nhân ở độ tuổi càng cao thì tỷ lệ càng cao. Trong nghiên cứu không gặp bệnh nhân dƣới 18 tuổi là do chúng tôi chỉ lấy bệnh nhân tại Khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai mà không lấy bệnh nhân tại khoa Nhi.
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 50 (thấp nhất là 16, cao nhất là 80 tuổi). Chúng tôi chƣa gặp trƣờng hợp nào trên 80 tuổi.
Bảng 3.2. So sánh với kết quả nghiên cứu về tuổi và giới của bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy trong nghiên cứu của chúng tôi và một số tác giả khác
Tác giả Số BN Tuổi (năm) Tỷ lệ Nam/nữ Trung bình Dao động Mufti G.J (1984) [33] 141 73 __ 72/69 =1,06 Foucar K( 1985) [35] 109 68 13 - 88 57/52 = 1,3 Verwilghen (1987) [36] 147 61 — 83/64 = 1,3 Weide M (1988) [40] 96 70 19 - 90 53/43 = 1,2 MorraE (1990) [33] 94 58 19 - 77 63/31 = 2,03 Cunmingham(1995) [26] 226 74 42 - 93 180/46 = 3,9 Morel p (1996) [27] 203 69 23 - 89 131/72 =1,8 Sole F. (2000) [32] 640 66 11 - 94 364/276 = 1,3 Nguyễn Quỳnh Nga (2003) [1] 105 50 16 - 79 48/57 = 0,84
Trần Thị Thơ (2011) 31 50 16 - 80 13/18=0,72
So sánh với các tác giả nƣớc ngoài (bảng 3.2) chúng tôi thấy tuổi trung bình của bệnh nhân trong các nghiên cứu khác đều cao hơn chúng tôi rất nhiều [27], [33], [35], [26]. Có một số tác giả đã gặp những bệnh nhân tuổi rất cao [26], [33]. Duy chỉ có nghiên cứu của Nguyễn Quỳnh Nga (2003) [1] cũng có kết quả về tuổi trung bình ở bệnh nhân HCRLST là 50 giống nhƣ trong nghiên cứu của chúng tôi.
31
Sự khác biệt này trƣớc hết là do quần thể bệnh nhân đƣợc lựa chọn vào các nghiên cứu là không đồng nhất và sau đó, có lẽ ở nƣớc ta ngƣời cao tuổi (nhất là ở vùng nông thôn xa xôi) ít có điều kiện đến khám và điều trị tại cơ sở trung ƣơng. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của chúng tôi vẫn phù hợp với nhận xét chung về HCRLST – đó là nhóm bệnh lý của ngƣời lớn và cao tuổi [5], [16], [33], [26], [40].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 31 bệnh nhân HCRLST thể có blast (có tế bào non ác tính) có 13 nam (chiếm 41,9%) và 18 nữ ( chiếm 58,1%). Tỷ lệ nam/nữ là 0,72 (Hình 3.2).
Nữ Nam
Hình 3.2. Biều đồ phân bố bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính theo giới
Hầu hết các tác giả khác đều gặp nam nhiều hơn nữ, trong đó một số nghiên cứu khác có tỷ lệ nam/nữ rất cao [26], [33],nghiên cứu của chúng tôi lại thấy nữ nhiều hơn nam tỷ lệ nam/nữ dƣới 1, tƣơng tự nhƣ kết quả nghiên cứu của Nguyễn Quỳnh Nga [1]. Điều này có thể có mối liên quan đến một đặc thù của nƣớc ta – một nƣớc nông nghiệp với lực lƣợng lao động chính là nữ, có thể những ngƣời này thƣờng xuyên tiếp xúc với các thuốc trừ sâu và các hóa chất dùng trong nông nghiệp nên dễ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn.
3.1.2 Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới WHO 2001
Trong 31 bệnh nhânHCRLST có blast (có tế bào non ác tính) đƣợc nghiên cứu gồm 3 thể bệnh có tỉ lệ nhƣ kết quả trình bày tại bảng 3.3.
32
Bảng 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể có tế bào non ác tính theo tổ chức Y tế thế giới WHO 2001
Nhóm Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)
RAEB 10 32.3
RAEB-t1 14 45.2
RAEB-t2 7 22.5
Tổng số 31 100
Thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức tế bào blast (tế bào non ác tính) ở máu và/hoặc tuỷ xƣơng (Refractory Anemia with Exces Blast = RAEB) là những bệnh nhân thiếu máu dai dẳng và trong máu và/hoặc tuỷ xƣơng có blast - tế bào non ác tính. Dựa vào tỷ lệ tế bào blast (tế bào non ác tính), các nhà Huyết học trên thế giới đã chia thành hai loại RAEB và REAB-t. Trong đó, RAEB là bệnh nhân có hội chứng thiếu máu dai dẳng, nhƣng tỷ lệ tế bào blast - tế bào non ác tính <5%. RAEB-t là những bệnh nhân có tỷ lệ tế bào blast- tế bào non ác tính cao hơn 5% . Nhóm REAB-t lại