Thuốc chống đơng máu

8. Các opiods Morphin

9. Các inotropic ( thuốc tác động lên sự co bĩp cơ tim )

Inamrinon, Dobutamin, Dopamin, Milrinon

1. Các thuốc ức chế men chuyển( Angiotensin Converting Enzym- ECA) [10], [27], [31] [27], [31]

- Các thuốc hay sử dụng : Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril

- Tác dụng và cơ chế tác dụng trong điều trị suy tim • Cơ chế tác dụng :

ECA cĩ nhiều trong huyết tương và các mơ đặc biệt ở thành mạch, tim, thận, tuyến thượng thận, não. ECA xúc tác cho quá trình tạo angiotensin II là chất cĩ tác dụng co mạch, tăng giữ Na+ và giáng hố bradykinin nên gây tăng huyết áp. Các thuốc ức chế ECA, cản trở việc hình thành angiotensin II nên vỏ thượng thận khơng tăng tiết aldosteron , vùng dưới đồi-yên cũng khơng tiết ra arginin-vasopressin là một hormone chống lợi niệu, bradykinin cịn thúc đẩy làm tăng các prostaglandin giãn mạch PGI2 và PGE2, dẫn đến tăng thải Na+, giãn mạch giảm hậu gánh và tiền gánh, hạ huyết áp.

• Tác dụng trong điều tri suy tim: các chất ức chế men chuyển làm giãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch do đĩ làm giảm cả hậu gánh lẫn tiền gánh. Trên bệnh nhân suy tim, các thuốc đã làm :

Tăng cung lượng tim.

Giảm cơng của cơ tim, giảm nhu cầu về oxy của cơ tim. Giảm nhẹ tần số tim.

Dùng lâu dài, làm giảm phì đại thất.

- Tác dụng khác : tăng thải Na+ , giữ K + nên hạ huyết áp, tăng nhạy cảm với insulin, tăng hấp thu glucose.

•- Chỉ định : suy tim mạn tính ứ máu kể cả suy tim sau nhồi máu cơ tim. - Chống chỉ định :

Hạ huyết áp, truỵ tim mạch.

Hẹp động mạch thận 2 bên, hẹp động mạch thận trên bệnh nhân cĩ một thận. Khơng dùng cho phụ nữ cĩ thai, đang cho con bú. Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận, khơng dùng khi kali máu > 5,5 mmol/1.

angiotensinogen ^kininogen Renin kalikreni Angiotensin II( cĩ hoạt tính) angiotensinl ( chưa cĩ hoạt tính')

Giãn mach, thải Na+

bradykinin ^---►

F.CA

Giữ Na+ ^{--- ►} Tăng huyết áp Hạ huyết áp

- Tác dụng phụ : phụ thuốc cĩ ít tác dụng phụ

Khi mới dùng thuốc cĩ thể thấy đau đầu nhẹ, hơi mệt, kém ngủ, rối loạn vị giác,.. -

Phiền phức nhất là cĩ thể gây ho khan dai dẳng, xảy ra ở 3-7% số bệnh nhân tuỳ loại thuốc, cĩ khi buộc phải ngừng và thay thuốc khác.

Cần theo dõi huyết áp thường xuyên vì thuốc cĩ thể gây hạ huyết áp và rối loạn chức năng thận nhất là ở bệnh nhân suy tim nặng, ngưịi già.

Tăng creatinin máu cĩ thể xảy ra trong những ngày đầu dùng thuốc do thuốc làm mất tình trạng co tiểu động mạch đi khỏi cầu thận của angiotensin II dẫn đến giảm lọc cầu thận, làm tăng creatinin máu, tình trạng này hay gặp các bệnh nhân suy tim nặng, bị mất nước, giảm khối lượng tuần hồn do dùng thuốc lọi tiểu dài ngày, tuy nhiên sau đĩ do giảm sức cản ngoại vi làm tăng cung lượng tim, cung lượng thận, đảm bảo độ lọc cầu thận và creatinin máu trở về bình thường. Chỉ với các bệnh nhân bị suy thận trước đĩ, các ACE cĩ thể gây đợt suy thận cấp tính.

Tăng K+ máu cĩ thể xảy ra trong quá trình dùng thuốc trên bệnh suy tim nhưng dễ thấy ở các bệnh nhân cĩ suy thận kèm theo hoặc dùng thêm thuốc lọi tiểu giữ K+ như Spironolacton, vì vậy cần định kỳ kiểm tra K+máu.

- Liều dùng và cách dùng

• Liều thuốc dùng trong điều trị suy tim thường thấp hơn so với liều dùng trong tăng huyết áp kể cả liều duy trì, bắt đầu từ liều nhỏ nửa viên, rồi tăng dần từng tuần, cĩ theo dõi huyết áp nhất là trong những ngày đầu khơng để giảm huyết áp.

• Khi bắt đầu dùng chất ức chế men chuyển, nên ngừng thuốc lọi tiểu vài ngày, nếu muốn dùng phối hợp thì cần giảm liều thuốc lợi tiểu.

• Khơng dùng cùng các chất cĩ kali hoặc thuốc lợi tiểu giữ kali để tránh tăng kali máu trừ trường hợp bệnh nhân cĩ giảm kali máu.

- Tương tác thuốc

• Cĩ thể kết hợp digoxin, beta-blocker, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II, các nitrat, hydralazin.

• Khơng dùng cùng các thuốc cĩ K+ , dùng các thuốc lợi tiểu giữ K+ như Spironolacton phải giảm liều để tránh nguy cơ tăng K+ máu.

• Khơng dùng cùng các NSAID, do ức chế tổng hợp prostaglandin giãn mạch và làm ứ nước, Na+. Lithium làm tăng nồng độ thuốc này trong máu.

• Phối hợp với thuốc an thần hoặc imipramin làm tăng tác động hạ áp.

2. Các chất đối kháng thụ thể của angiotensin II [10], [27], [29], 37].

- Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II cĩ hiệu quả tương tự thuốc ức chế men chuyển và cĩ thể khả năng dung nạp thuốc tốt hơn. Tuy nhiên, tác dụng của nhĩm thuốc này vẫn đang được nghiên cứu ở bệnh nhân suy tim. Các thuốc nhĩm này cĩ thể phối hợp với thuốc ức chế men chuyển hoặc sử dụng một mình ở những bệnh nhân cĩ chống chỉ định vĩi thuốc ức chế men chuyển.

- Các thuốc hay sử dụng : Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan, Valsartan.

- Tác dụng và cơ chế tác dụng trong điều trị suy tim

• Cơ c h ế : các chất đối kháng các cảm thụ của angiotensin II liên kết đặc hiệu vĩi các cảm thụ ATI là các cảm thụ chịu trách nhiệm phần lớn tác dụng sinh lý của angiotensin II, ngăn cản khơng cho angiotensin II bám vào vị trí đĩ, vì vậy làm mất hiệu lực của angiotensinll.

• Tác dụng : các chất đối kháng các cảm thụ angiotensin II làm cho angiotensin II khơng cịn hiệu lực nên làm giãn mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi. Cũng như các chất ức chế men chuyển, các chất này làm giãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch, do đĩ làm giảm cả hậu gánh lẫn tiền gánh nên cĩ tác dụng trong điều trị suy tim mạn tính.

- Tác dụng khác : thuốc ức chế angiotensin II cịn cĩ tác dụng hạ huyết áp. - Tác dụng phụ

• Thuốc ít gây tác dụng phụ, cĩ thể thấy chĩng mặt, buồn nơn, khơng gây ho vì khơng làm bất hoạt bradykinin và khơng gây phù.

• ít làm hạ huyết áp với liều đầu tiên, nhưng cĩ thể gây hạ huyết áp nhiều ở bệnh nhân mất nước ( như khi dùng thuốc lợi tiểu liều cao).

- Chỉ định : suy tim mạn tính - Chống chỉ định :

• Hẹp động mạch thận 2 bên, hẹp động mạch thận trên bệnh nhân cĩ 1 thận. • Khơng dùng cho phụ nữ cĩ thai, đang cho con bú. Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan.

- Liều dùng và cách dùng

Liều thường dùng 50mg mỗi ngày, uống 1 lần. Giảm liều với bệnh nhân bị mất nước nhiều, suy gan. - Tương tác thuốc : phải chú ý khi phối hợp với các thuốc : Các muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali vì làm tăng kali máu.

Các thuốc an thần kinh vì làm giảm tác dụng hạ huyết áp và cĩ thể gây hạ huyết áp khi đứng.

Các chất chống viêm khơng steroid, corticoid vì làm giảm tác dụng hạ huyết áp. Các thuốc điều tri bệnh đái tháo đường vì làm tăng tác dụng hạ glucose máu của các thuốc đĩ.

3. Các chất ức chế thụ thể beta [10], [26], [27], [36].

Các chất ức chế thụ thể giao cảm beta là các chất đối kháng tranh chấp, đặc hiệu và cĩ hồi phục đối vĩi tác dụng beta của catecholamine. Các chất này làm giảm sức co bĩp cơ tim, trong cơ tim đã bị suy yếu nên về nguyên tắc thuốc khơng được chỉ định dùng.

Năm 1975, Waagstein và cs ( Thuỵ Điển) cơng bố đầu tiên kết quả điều trị một số bệnh nhân cĩ suy tim mạn tính nặng bằng các chất ức chế beta, thấy thuốc đã cải thiện được các triệu chứng lâm sàng, làm tăng phân số tống máu. Swedberg và cs trong nghiên cứu tiếp theo năm 1980 cũng cĩ những nhận xét tương tự.

Sau đĩ Engelmeier và cs (1985) cũng cơng bố những kết quả tốt. Nhiều thuốc đã được dùng trong nghiên cứu là : bisoprolol, metoprolol, alprenolol, nhất là carvedilol...

Hai nghiên cứu lớn đã được tiến hành đầu thập kụ 90 để đánh giá lọi ích thực sự của thuốc trong điều trị suy tim mạn tính:

- Nghiên cứu MDC ( Metoprolol in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy, 1993) trên 383 bệnh nhân cĩ bệnh cơ tim thể giãn bị suy tim độ II,III, 94% cĩ EF < 40%, 80% được dùng thêm các thuốc digitalis, ức chế men chuyển, lợi tiểu, nitrat,

các bệnh nhân được chia thành 2 nhĩm: 1 nhĩm dùng thêm metoprolol với liều tăng dần( từ 10 đến 100-150mg/ngày, trung bình 118mg) và 1 nhĩm placebo. Theo dõi 12 tháng thấy nhĩm được dùng thêm metoprolol cĩ đáp ứng t ố t : giảm các đợt tiến triển xấu, giảm nhu cầu ghép tim, cải thiện phân số tống máu, áp lực mao mạch phổi và thời gian gắng sức, tuy nhiên chưa thấy sự khác biệt về tỉ lệ tử vong so với placebo.

- Nghiên cứu CIBIS ( Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study, 1993) trên 641 bệnh nhân suy tim mạn tính cĩ EF < 40%, 95% ở độ III, 5% ở độ IV, tất cả đều được dùng thuốc lợi tiểu, 90% dùng ức chế men chuyển, một số dùng digitalis, được phân làm 2 nhĩm : 1 nhĩm dùng thêm bisoprolol bắt đầu từ l,25mg tăng dần lên 5mg/ ngày, 1 nhĩm placebo. Kết quả sau 2 năm theo dõi thấy bisoprolol cải thiện được các triệu chứng chức năng, giảm số lần vào viện so vĩi placebo, về tử vong cĩ giảm nhưng chưa đủ ý nghĩa thống kê (16,6% và 20,9%). Nếu tách phân nhĩm bệnh nhân cĩ bệnh cơ tim giãn thì thấy cĩ giảm rõ tỷ lệ tử vong.

- Gần đây người ta chú ý đến carvedilol, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành. Nghiên cứu của Packer và cs ( u s Carvedilol Heart Failure Study, 1996), nghiên cứu MOCHA ( Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment), nghiên cứu PRECISE ( Prosoective Randomized Evaluation on Carvedilol on Symptoms and Exercise), kết quả chung cho thấy carvedilol đã làm tăng phân số tống máu, cải thiện độ suy tim, giảm 65% tử vong (3,2% với 7,8% của placebo) kể cả đột tử, giảm số lần vào viện .

- Kết luận của các nghiên cứu trên là thuốc ức chế cảm thụ beta, cĩ lợi ích cho bệnh nhân suy tim, khi cho từ liều thấp rồi tăng dần cứ 15 ngày một lần, cùng vĩi các thuốc kinh điển khác như lợi tiểu, digitalis, thuốc ức chế men chuyển. Nên chọn , các thuốc khơng cĩ hoạt tính giống giao cảm nội tại (ASI) như metoprolol, atenolol, bisoprolol hoặc carvedilol. Tơn trọng các chống chỉ định của thuốc và chỉ dùng thuốc tại bệnh viện để cĩ điều kiện theo dõi chặt chẽ bệnh nhân.

- Người ta đã giải thích trong suy tim mạn tính, hệ giao cảm được kích hoạt kéo dài làm tăng nồng độ noradrenalin huyết tương, điều này gây tác động xấu cho tế bào cơ tim và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis ). Do

vậy để tự bảo vệ tránh các bất lợi do thừa noradrenalin, cơ tim đã tự điều chỉnh bằng cách giảm mật độ thụ thể betal ở màng tế bào cơ tim, và giảm hoạt tính của protein Gs là protein hoạt hố adenylcyclase để chuyển ATP thành AMPc trong khi lại tăng hoạt tính của protein Gi là protein ức chế men adenylcyclase, kết quả làm giảm đáp ứng của tế bào vĩi chính các hormon giao cảm. Suy tim càng nặng mật độ cảm thụ betal càng giảm ( trong suy tim độ IV giảm tới 50% ). Các beta-blocker làm phục hồi mật độ các thụ thể betal ở cơ tim và khả năng đáp ứng với các hormon giao cảm, làm tăng phần noradrenalin quay trở lại các hạt dự trữ ở đầu tận sợi giao cảm hậu hạch, và làm giảm hoạt tính giao cảm trong máu, giảm tác dụng cĩ hại của hormon vĩi tế bào cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, làm tăng tưĩi máu cơ tim do nhịp tim chậm kéo dài thời kỳ tâm trương, dự phịng rối loạn nhịp tim và tránh đột tử. Trên mạch làm giảm phì đại thành mạch và giảm sức cản ngoại vi.

- Các tác dụng phụ của nhĩm beta-blocker • Nhịp tim chậm, block dẫn truyền.

• Tăng triglycerid và giảm HDL-C.

• Cơn hen phế quản, loại chọn lọc trên betal ít ảnh hưởng hơn.

• Đơi khi cảm giác lạnh đầu chi kiểu raynaud hoặc rối loạn tiêu hố nhẹ. • Giảm phân huỷ glycogen ở gan và ức chế tiết glucagon, làm nặng thêm cơn hạ glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường.

- Chống chỉ định

• Nhịp tim chậm < 60 lần/phút, huyết áp tối đa < 90mmHg, block nhĩ-thất độ 2,3. • Hen phế quản.

• Các trường hợp nhiễm acid chuyển hố, hạ glucose máu, hội chứng Raynaud.

Khơng dùng cho phụ nữ cĩ thai và cho con bú. - Tương tác thuốc

• Phối hợp với các thuốc gây mê như ete, fluothan dễ gây co thắt phế quản. • Phối hợp với các antacid làm giảm hấp thu thuốc qua đường tiêu hố. • Phối hợp vĩi cimetidin làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương. - Lưu ý khi dùng thuốc

• Bắt đầu liều rất thấp và tăng dần, theo dõi diễn biến lâm sàng.

• Khơng được ngừng các beta-blocker đột ngột mà phải giảm dần liều.

• Thuốc được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân suy tim độ I theo NYHA và đặc biệt ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim.

• Nếu bệnh nhân cĩ kèm đái tháo đường phải theo dõi các dấu hiệu sớm của tình trạng hạ glucose máu cấp cĩ thể bị che lấp.

• Mục đích của điều trị bằng beta-blocker là làm chậm sự tiến triển của suy tim, khơng phải là điều trị triệu chứng do đĩ chỉ dùng beta-blocker khi bệnh nhân đã ổn định. Tác dụng kéo dài đời sống của các beta-blocker sẽ tăng lên khi dùng kết hợp với thuốc ức chế men chuyển.

4. Các thuốc giãn mạch [28]

Trong suy tim, tiền gánh tăng do ứ đọng máu trong thất làm tăng thể tích và áp lực cuối tâm trương, hậu gánh cũng tăng, mức tăng nhiều hay ít tuỳ theo độ nặng nhẹ của suy tim do tăng sức cản ngoại vi để duy trì huyết áp theo yêu cầu cần thiết của cơ thể. Các thuốc giãn mạch làm giảm trương lực tĩnh mạch và tiểu động mạch với hậu quả là làm giảm tiền gánh, bớt ứ đọng máu và giảm hậu gánh để cải thiện hoạt động của tim, tăng thể tích tâm thu, tăng cung lượng tim, giúp cho cơ tim đã bị suy yếu lại được hoạt động trong các điều kiện thuận lợi hơn.

Các thuốc giãn mạch cịn làm giảm mức tiêu thụ oxy của cơ tim, đặc biệt trong thể suy tim trong bệnh thiếu máu cơ tim do làm giảm cơng của cơ tim vì làm giảm sức cản ngoại vi, giảm áp lực cuối thì tâm trương làm đỡ căng thành thất và làm cho việc tưới máu cho các lớp dưĩi nội tâm mạc được tốt hơn. Trong các bệnh van tim cĩ dịng máu phụt ngược( như bệnh hở van hai lá,bệnh hở van động mạch chủ ), các thuốc giãn mạch cịn làm giảm thể tích máu phụt ngược, làm tăng cung lượng tim, tránh khơng cho máu ứ đọng trên tiểu tuần hồn.

- Phân loại thuốc giãn mạch

• các thuốc giãn tĩnh mach : hay dùng là nitoglycerin và các dẫn chất,

•V

molsidomin...

• các thuốc giãn động mạch : hay dùng là hydralazin

4.1.

c 0 N02

C 0 N02

c o N02

fNITROGLYCERiiT]

- Dược động học

• Dễ hấp thu qua đường tiêu hố, khơng bền trong dịch vị, cĩ chuyển hố qua gan lần đầu nên sinh khả dụng qua đường uống thấp, vì vậy thường chế dưới dạng ngậm .

Nitroglycerin đặt dưới lưỡi đạt nồng độ tối đa trong máu sau 4 phút. Thời gian bán thải khoảng 3phút. Chất chuyển hố là glyceryl dinitrat cĩ tác dụng giãn mạch kém 10 lần chất mẹ.

• Thuốc dùng theo đường uống, qua da, tiêm tĩnh mạch liều cao cĩ hiện tượng quen thuốc. Để hạn chế hiện tượng này thường dùng cách quãng 8-12h.

- Tác dụng và cơ chế tác dụng trong suy tim

• Cơ chế : tác dụng chủ yếu của thuốc này là làm giãn tĩnh mạch ngoại vi,