hoâ thông qua tâi tích chập (WLS Reconvoỉution)
Sử dụng phần mềm KinBes để tính toân tỷ lệ theophylin được hấp thu theo thời gian của 2 mẫu T vă R theo phương phâp WLS Reconvolution có sử dụng dung dịch o lăm đối chiếu. Kết quả được trình băy trong bảng 11:
(So với tổng lượng theophylin được hấp thu khi uống dung dịch chứa 200 mg theophylin)
Bảng 11. Tỷ lệ hấp thu theophylin theo thời gian của 2 mẫu T vă R.
Thời điểm (h) Mẫu R Mẫu T Trung bình SD Trung bình SD 0,25 0,0155 0,0242 0,0411 0,0530 0,50 0,0459 0,0527 0,2172 0,2278 0,75 0,0609 0,0519 0,3604 0,3232 1,00 0,1412 0,1433 0,4362 0,2911 1,50 0,2219 0,2095 0,7631 0,3921 2,00 0,3951 0,3715 1,0392 0,6016 3,00 0,5378 0,4081 1,3311 0,6727 4,00 0,8563 0,6970 1,4767 0,7334 6,00 1,2983 1,1495 1,5116 0,7200 8,00 1,4136 1,2440 1,6595 0,7731 12,00 1,4917 1,2414 1,7132 0,7439 16,00 1,5220 1,2310 1,7995 0,8013 24,00 1,6355 1,3652 1,9033 0,9153 28,00 1,6736 1,3994 1,9099 0,9102 32,00 1,6889 1,4250 1,9304 0,9077
3.5000 1
t(h)
Hình 5. Tỷ lệ theophylin hấp thu theo thời gian từ mẫu R vă mẫu T.
* Nhận xĩt:
Từ câc kết quả trín cho thấy: mẫu T có tốc độ vă mức độ hấp thu cao hơn mẫu R.
Câc thông số dược động học của 2 mẫu T vă R phđn tích ở trín cũng cho kết quả phù hợp với kết quả tính toân ă đđy. Như vậy, có thể sơ bộ kết luận viín theophylin tâc dụng kĩo dăi băo chế được có tốc độ hấp thu nhanh hơn vă mức độ hấp thu lớn hơn viín Euphylline L.A.
2.2.6. Nghiín cứu tương quan in vitro - ỉn vivo của viín nang theophylin tâc dụng kĩo dăi
Tương quan in vitro - in vivo được xâc định dựa trín mối tương quan giữa mức độ giải phóng theophylin thu được từ trắc nghiệm hoă tan in vitro vă mức độ hấp thu in vivo tính theo phương phâp WLS reconvolution. Mức độ giải phóng thể hiện qua phần trăm theophylin được giải phóng theo thời gian, CÒI1
mức độ hấp thu thể hiện qua tỷ lệ theophylin được hấp thu theo thời gian. Ở đđy ta xĩt trong khoảng thời gian từ 0 đến 8 giờ, lă khoảng thời gian hoă tan chủ yếu vă hấp thu chủ yếu từ khi bắt đầu thực hiện thí nghiệm. Kết quả nghiín cứu được trình bầy ở bảng 12 vă hình 6,1.
Bảng 12. Tỷ lệ hấp thu in vivo vă phần trăm giải phóng in vitro của theophylin từ mẫu R & T.
Thòi điểm (h)
Tỷ lệ hấp thu Phần trăm giải phóng
Tỷ lệ hấp thu SD % giải phóng SD R T R T R T R T 0,00 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,25 0,0135 0,0411 0,0242 0,0530 1,44 1,91 0,69 1,91 0,50 0,0459 0,2172 0,0527 0,2278 4,42 5,97 0,72 1,81 1,00 0,1412 0,4362 0,1433 0,2911 11,69 15,99 2,12 3,24 2,00 0,3951 1,0392 0,3715 0,6016 25,41 29,87 2,19 4,08 3,00 0,5378 1,3311 0,4081 0,6727 38,50 41,22 2,18 4,89 4,00 0,8563 1,4767 0,6970 0,7334 50,41 50,10 3,18 5,59 6,00 1,2983 1,5116 1,1495 0,7200 66,59 64,97 2,28 5,81 8,00 1,4136 1,6595 1,2440 0,7731 77,51 75,59 2,09 5,07
Hình 6. Tương quan giữa lượng theophylin giải phóng in vitro vă lượng theophylin hấp thu in vivo từ mẫu R.
% giải phóng
Hình 7. Tương quan giữa lượng theophylin giải phóng in vitro vă lượng theophylin hấp thu in vivo từ mẫu T.
Như vậy, cả mẫu T vă mẫu R đều có tương quan giữa tốc độ giải phóng in vitro vă tốc độ hấp thu in vi vo. Khi đê có tương quan in vitro - in vi vo thì một
sự thay đổi trong công thức băo chế lăm thay đổi thông số in vitro sẽ dẫn đến lăm thay đổi thông số in vivo tương ứng vă sự thay đổi năy có thể ước lượng được mă không cần phải tiến hănh những thử nghiệm in vivo. Tương quan in vitro - in vivo cho phĩp dự bâo về hấp thu in vivo khi đê có câc thông số in vitro, đồng thời có khả năng cho phĩp thay thế 1 test in vi vo bằng 1 test in vitro đơn giản hơn, ít tốn kĩm hơn trong đânh giâ sinh khả dụng của một chế phẩm.
PHẦN 3 - KẾT LUẬN VĂ ĐỂ XUĐT
Qua thời gian thực nghiệm, chúng tôi đạt được một số kết quả sau:
1. Xđy dựng được phương phâp định lượng theophylin trong nước bọt bằng phương phâp sắc ký lỏng hiệu năng cao lăm cơ sở để tiến hănh thử nghiệm in vi vo.
2. Tiến hănh đânh giâ sinh khả dụng vă tương đương sinh học trín 3 mẫu: viín nang theophylin tâc dụng kĩo dăi đê băo chế (T), viín nang Euphylline L.A (R) vă dung dịch theophylin (O), tính được câc thông số dược động học: Cmax, Tmax, AUC, Xz, T1/2. AUMC, MRT của cả 3 mẫu trín. Từ đó xâc định được tốc độ vă mức độ hấp thu in vivo của mẫu T vă mẫu R. Kết quả sơ bộ cho thấy mẫu T có mức độ vă tốc độ hấp thu nhanh hơn, mạnh hơn mẫu R.
3. Với số mẫu thử nghiệm còn nhỏ, chưa kết luận chắc chắn được sự tương đương về mặt sinh khả dụng giữa viín nang theophylin tâc dụng kĩo dăi đê băo chế vă viín nang Euphylline L.A.
4. Từ câc thông số về độ hoă tan in vitro vă độ hấp thu in vivo của theophylin từ câc mẫu R vă T, xâc định được lă có sự tương quan in vi vo - in vitro ở cả 2 mẫu.
> Ý kiến đề xuất:
Đề tăi năy được thực hiện trong một thời gian ngắn, số người thử nghiệm còn ít nín đđy mới chỉ lă kết quả bước đầu. Để đânh giâ một câch đầy đủ vă chính xâc hơn sinh khả dụng của viín nang theophylin tâc dụng kĩo dăi đê băo chế, cần phải tiếp tục thử nghiệm trín số người tình nguyện lớn hơn.
TĂI LIỆU THAM KHẢO
Tăi liệu tiếng Việt
1. Dược điển Việt Nam III; 2002; Nhă xuất bản Y học; tr. 278.
2. Nguyễn Anh Đăo; 2001; Nghiín cứu thử nghiệm viín nĩn theophylin tâc dụng kĩo dăi trín lđm săng; Khoâ luận tốt nghiệp Dược sỹ khoâ 51; Trường Đại học Dược Hă Nội.
3. Phạm Gia Huệ, Trần Tử An; 1998; Hoâ phđn tích //; Trường Đại học Dược Hă Nội; tr. 55 -85.
4. Hoăng Tích Huyền, Đăo Văn Phan, Nguyễn Trọng Thông; 1998; Dược lý học; Nhă xuất bản Y học; tr. 374 - 375, 418 - 423.
5. Võ Xuđn Minh; 1999; Đại cương về sinh dược học', Tăi liệu sau đại học - Chuyín đề kỹ thuật băo chế vă sinh dược học; Trường Đại học Dược Hă Nội; tr. 7-17.
6. Võ Xuđn Minh, 1996; Thuốc tâc dụng kĩo dăi dùng qua đường uôhg; Tăi liệu sau đại học - Chuyín đề kỹ thuật băo chế vă sinh dược học; Trường Đại học Dược Hă Nội.
7. Bùi Hải Thanh; 2001; Nghiín cứu băo chế viín nĩn theophylin tâc dụng kĩo dăi từpellet theophylin\ Khoâ luận tốt nghiệp dược sỹ khoâ 51; Trường Đại học Dược Hă Nội.
8. Trần Văn Thiín; 2000; Nghiín cứu băo chế viín nĩn theophylin tâc dụng kĩo dăi\ Luận ân tiến sỹ dược học; Trường Đại học Dược Hă Nội.
Tăi liệu tiếng Anh
9. Saníord Bolton; 1997; Pharmaceutical statistics', Marcel Dekker, Inc.; p. 397 - 428.
10. Mehdi Boroujerdi; 1995; Pharmacokinetics: principles and applications',
11. M. Danh, D. D. Breimer; 1978; Therapeutic drug monitoring in saliva\
Clinical Pharmacokinetics 3; ADIS Press; p. 39-57.
12. Pahma Devarajan, Poonam Sule, D. Parmar; 1999; Comparative pharmacodynamic - pharmacokỉnetỉcs correlation of oral sustained. - release theophylline ỷormulation in adult asthmatỉcs\ Drug Devel. and Indus. Pharm. 25; Marcel Dekker, Inc.
13. Food and drug administration; CDER; 2000; Bioavailability and bioequivalence studies for orally adminỉstered drug Products - General consideration.
14. Food and drug administration; CDER; 1997; Extended release oral dosage forms: development, evaluation and application of in vỉtro - in vivo
correlations.
15. K. Georga, V. Samanidon, I. Papadoyannis; 2001; Improved micro - methodỷor the HPLC analysis of caffeine and its demethylated metabolites in human biological fluids\ Joumal of Liquid Chromatography & Related Technologies 23.
16. L. Hendeles, R. Peter Iaữate, Miles Weinberger; 1994; A clinical and pharmacokinetic basic for the selection and use of sỉow - reỉease theophylline Products', Clinical Pharmacokinetics 9; ADIS Press; p. 95 -
135.
17. J. H. G Jonkman et al; 1981; Correlatỉon of serum and saliva theophylline concentrations after administratìon of a sustained release preparation\
Eur. J. Clin. Pharmacol. 20; p. 73 - 78.
18. Renu Koysooko, Elliot F. Ellis, Gerhard Levy; 1973; Relationship between theophylline concentrations in plasma and saỉiva of man', Clinical Pharmacology and Therapeutics 15 (5); p. 454-460.
20. Rạịinder Singh, p. Matharu, J. K. Lalla; 1994; A diffusion controlled drug deỉivery system for theophylline\ Drug Devel. and Indus. Pharm. 20 (7); Marcel Dekker, Inc.; p. 1225 - 1238.
21. D. L Munday, A. R. Fassihi, c. Devilliers; 1991; Bioavailability study ofa theophylline oral controlled release capsule containing film coated mini- tablets in beagle dogs\ Int. J. Pharmaceutics 69; p. 123 - 127.
22. Zs. Musko, K. Pintye-Hodi, R. Gaspar, J. Pintye; 2001; Study of in vitro and in vitro dissolution of theophỵlline from fỉlm coated peỉlets", Eur. J. Pharm. Biopharm. 51; p. 143 - 146.
23. National asthma education and prevention program; 1997; Guidelines for the diagnosỉs and management ofasthma\ NIH publication.
24. USP 24; 2000; p. 1920 - 1924,1628 - 1636, 2051 - 2061.
25. Jaleh Varshosaz, Taghi Ghafghazi, Ahmad Raisi, Mahmood Falamarziann; 2000; Biopharmaceutical characterỉĩatỉon of oral theophylỉine and aminophylline tablets - Quantỉtative correlation between dissolution and bioavailability studỉes', Eur. J. Pharm. Biopharm. 50; p. 301 - 306.
26. Peter Veng-Pedersen, 2001; Noncompartmentally-based pharmacokinetỉc modeling; Advanced Drug Delivery Reviews 48; p. 265 - 300.