- Về công thức tối ưu bào chế vi nang acid folic:
Tỷ lệ acid folic và Castor wax là 1: 2,36 (Xj=0,423) vừa đủ để tạo màng bao với mức độ hoàn thiện cao mà không quá dày. Nếu lượng Castor Wax ít hơn thì màng bao không hoàn thiện và độ ổn định của vi nang giảm. Nếu lượng Castor Wax nhiều hơn thì màng bao sẽ quá dày gây khó khăn cho quá trình hoà tan (ảnh hưởng tới sinh khả dụng ) và có thể gây kết dính các vi nang. Với tỷ lệ trên lượng Castor Wax vừa đủ để tạo màng bao.
Tỷ lệ isopropanol trong dung môi là 7% (x2=7%) .Với vai trò thúc đẩy quá trình tách pha thì tỷ lệ isopropanol trong dung môi phải phù hợp để quá trình tách pha xảy ra hoàn toàn và tốc độ tách pha tối ưu cho việc hoàn thiện màng bao của vi nang. Với quy mô chế tạo lớn (20g/mẻ) thì quá trình vi nang hoá phụ thuộc nhiều vào bản chất của dung môi (tức tỷ lệ isopropanol trong dung môi).Với tốc độ khuấy cao (900vòng/phút) thì sự lắng đọng của các vi nang
không thể xảy ra. Do đó tỷ lệ isopropanol ở mức (+1) là hợp lý để thúc đẩy
Lượng dung môi 1,4 lít/mẻ lớn 20g, tức là x3 ở mức (-1). Chế tạo ở quy mô
lớn 20g/mẻ thì lượng dung môi ở mức(-l) vẫn đảm bảo để tạo môi trường tốt
cho quá trình vi nang hoá mà không sợ bị lắng đọng. Hơn nữa nó còn làm tăng nồng độ các chất (hạt) trong dung môi và thúc đẩy quá trình tách pha xảy ra nhanh hơn. Như vậy vừa giảm chi phí, vừa giảm thời gian chế tạo .
Tốc độ khuấy 900 vòng/phút (x4 =900), tốc độ khuấy này tránh được sự lắng đọng của vi nang, kết hợp với quá trình tách pha nhanh làm tăng hiệu suất chế tạo vi nang và có tính kinh tế cao.Với quy mô lớn dùng máy cánh khuấy thì tốc độ cao 900 vòng/phút chưa đủ để làm vỡ các vi nang trong quá trình chế tạo.
Vậy kết quả tối ưu trên vừa có tính khoa học vừa có tính kinh tế rất phù hợp để triển khai sản xuất ở quy mô công nghiệp.
- Về vi nang acid folic chế tạo theo công thức tối ưu:
Cảm quan: vi nang đều đẹp, hạt tơi khô, kích thước 50-100|Jm rất phù để đóng nang.
Phần trăm suy giảm hàm lượng sau 3 tháng lão hoá của acid folic trong nang cứng chỉ 0.5%, như vậy đảm bảo tuổi thọ của vi nang 2 năm trở lên.
Độ hoà tan sau 45 phút của vi nang là 80% có thể đảm bảo cho nang thuốc có sinh khả dụng cao (đạt USP24).
Vậy vi nang chế tạo bằng công thức tối ưu đạt tiêu chuẩn đặt ra và có tuổi thọ rất tốt. Như vậy chúng tôi đã giải quyết được vấn đề liiên quan tới độ ổn định của acid folic.
2.3.2. Về bào chế vi hạt vitamin A bằng phương pháp phun đông tụ.
Đã ứng dụng được phương pháp phun đông tụ vào việc chế tạo vi hạt vitamin A. Kích thước vi hạt đóng nang 75-125 |Jm, kích thước vi hạt phụ thuộc vào các yếu tố: tốc độ phun (thích hợp là 6ml/phút), nhiệt độ buồng đông tụ (thích hợp là 25-27 °C), đường kính đầu phun (thích hợp là 3mm). Độ ổn định của vi hạt vitamin A tốt (chỉ suy giảm 1-1,5%) và đảm bảo nang cứng đạt tiêu chuẩn của DDVN 3.
2.3.3. Về phương pháp bào chế và độ ổn định của nang nghiên cứu.
Bào chế nang cứng: với cách đóng nang hai lần có thể tránh được tương tác giữa sắt và các vitamin nhờ vậy mà nâng cao được độ ổn định của chế phẩm.
Độ ổn định của các thành phần trong nang:
- Acid folic: nhờ kỹ thuật vi nang, tuổi thọ của acid folic tăng lên rất nhiều, đặc biệt là trong nang nghiên cứu (% suy giảm sau 3 tháng lão hoá chỉ 0,5%) nhờ cách đóng nang trên tránh được lực dập viên, và các yếu tố khác làm hỏng vi nang.
- Vitamin A: nhờ chế tạo thành vi hạt mà vitamin A từ dạng lỏng đã chuyển thành dạng rắn phù hợp để đóng nang cứng. Tuổi thọ của vitamin nhờ đó mà tăng lên nhiều (% suy giảm sau 3 tháng lão hoá chỉ khoảng 1-1,5% ).
- Vitamin C: suy giảm tương đối nhiều do không được vi nang hoá để bảo vệ (% suy giảm sau 3 tháng lão hoá cấp tốc lên tới khoảng 2,5-3,5% ). Như vậy cần phải tìm cách khắc phục vấn đề này.
- Sắt (II) fumarat: tương đối ổn định trong nang nghiên cứu (chỉ suy giảm 1% sau 3 tháng lão hoá cấp tốc).
So sánh độ ổn định của hai mẫu vi hạt vitamin A chế tạo bằng kỹ thuật phun đông và mẫu nước ngoài ta thấy cả hai đều có độ ổn định cao và tương đương nhau. Như vậy vi hạt chúng tôi chế tạo có thể áp dụng vào quy mô công nghiệp.
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 3.1. Kết luận.
1. Công thức tối ưu bào chế vi nang acid folic bằng phương pháp tách pha đông tụ là:
Tỷ lệ acid folic và dầu thầu dầu hydrogen hóa là 0,423. Tỷ lệ isopropanol trong dung môi là 7%.
Lượng dung môi là 1,4 lít. Tốc độ khuấy là 900 vòng/phút Với quy trình theo phần 2.1.3.1.
Vi nang acid folic bào chế theo công thức trên có kích thước đồng đều 50- 100|Jm, hiệu suất tạo vi nang cao(trên 95%), độ ổn định tốt (chỉ suy giảm 0,5% sau 3 tháng lão hóa cấp tốc), thuận lợi cho việc đóng nang.
2. Đã chế tạo được vi hạt vitamin A bằng phương pháp phun đông tụ có kích thước đồng đều 75-125 ụm và có độ ổn định tốt, thuận lợi cho việc đóng nang.
3. Nang cứng bào chế từ vi nang acid folic, vi hạt vitamin A, vitamin c, và
sắt(II) fumarat đạt tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam 3.
4. Có thể định lượng vitamin A và acid folic theo phần 2.1.3
3.2. Đề xuất.
Trong thời gian hạn chế của khoá luận tốt nghiệp chúng tôi chỉ đóng góp một phần nhỏ vào việc nghiên cứu về các dược chất vitamin và sắt và các kỹ thuật chế tạo vi nang. Để hoàn thiện và hệ thống các kết quả mà chúng tôi thu được, chúng tôi đề nghị:
1. Xác định công thức tối ưu, hoàn thiện quy trình và phương tiện chế tạo vi hạt vitamin A theo phương pháp phun đông tụ.
2. Tiếp tục nghiên cứu về độ ổn định của nang chứa hỗn hợp vitamin A, Be,, c và sắt fumarat ở điều kiện thường để xác định chính xác tuổi thọ của nang.
3. Thiết kế, tối ưu hóa công thức và quy trình chế tạo vi nang để làm tăng
1. Phan Ánh (1986), Bước đầu nghiên cứu sản xuất và sử dụng dầu gan cá tại miền Nam, Xưởng in Nguyễn Minh Hoàng, p9-30.
2. Bộ môn Bào Chế (2003), Kỹ thuật bào chế các dạng thuốc ìTrường Đại
học Dược Hà Nội, T2 pl56 - 186; p214 - 225.
3. Bộ môn Bào Chế (2003), Thực tập bào chẽ\ Trường Đại học Dược Hà nội,
pl33 - 137.
4. Bộ môn Dược Lâm Sàng (2000), Dược ỉâm sàng đại cương, Trường Đại
Học Dược Hà nội, Nhà xuất bản Y học p200- 220.
5. Bộ môn Dược Lý (2001), Dược lý học, Trường Đại học Y Hà Nội,
p512-521.
6. Bộ môn Hóa Dược (2000), Hóa Dược, Trường Đại học Dược Hà nội,
p51-92.
7. Phạm Ngọc Bùng (2004), Độ ổn định của thuốc, tài liệu sau đại học,
Trường Đại học Dược Hà nội.
8. Lê Kim Dung (1994), ứng dụng phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu để
đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố đến sự suy giảm hàm lượng của chế phẩm 3 vitamin Bị, B6, và Bl2, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà nội.
9. Phạm Trí Dũng, "Đánh giá nhu cầu sử dụng vitamin trong cộng đồng", Tạp
chí Dược học s ố 912002, p7.
10. Dược điển Việt Nam 3, PL131-136,p4, p255, p289.
11. Nguyễn Thành Đô, "Theo dõi độ ổn định chất lượng của một số thuốc
đang lưu hành", Tạp chí Dược học s ố 1212001, p6.
12. Nguyễn Hữu Đức, "Góp phần nghiên cứu ổn định thuốc viên nén vitamin
Bj+B6+B12", Tạp chí Dược học số 1/2001, pl2.
13. Đặng Văn Giáp (2002), Thiết k ế và tối ưu hóa công thức quy trình, Nhà
xuất bản Y học, pio - 97.
14. Vũ Thị Thu Giang (2001), Nghiên cứu ứng dụng phương pháp tách
phađông tụ trong kỹ thuật bào chế viền nén sắt(II) sulfat-acid folic, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà nội.
Trường Đại học Dược Hà nội.
16. Phan Thị Thanh Hải (2003), Nghiên cứu bào chếviên nén sắt (II) fumarat-
acid folic, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà nội.
17. Nguyễn Trung Hiếu (2002), Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun
đông tụ trong kỹ thuật bào chế viên nén sắtịll) sulfat-acid folic, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà nội.
18. Đỗ Thị Hoà (2002), Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để
điều chế vì nang vitamin Bl2, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà nội.
19. Phạm Thị Thu Huyền(2003), Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật vi nang để
nâng cao độ Ổn định của vitamin c trong viên nén, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà nội.
20. Nguyễn Kim Hưng (1986), Bài giảng vitamin, Nhà xuất bản Y học
p30 - 34.
21. Nguyễn Văn Long (1997), Vi nang, Tài liệu sau đại học, Trường Đại học
Dược Hà nội.
22. Lê Đức Ngọc (2000), xử lí số liệu và k ế hoạch hóa, Khoa Hóa học,
Trường Đại học KHTN - ĐHQG Hà nội, pl7-20.
23. Vũ Minh Phương (1997), Huyết học lâm sàng - Những vấn đề cố tính chất
định hướng, NXB Y học Hà nội, p32-35.
24. Lê Quang Toàn (1996), sản xuất các vitamin, Tài liệu sau đại học, Trường
Đại học Dược Hà nội.
25. Hà Thị Lê Trang (2000), Nghiên cứii một số yếu tố ảnh hưởng đến độ Ổn
định của viên nén sắtịll) sulfat-acid folic, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà nội.
26. Viện kiểm nghiệm, Bộ Y tế (2001), Kỷ yếu các công trình nghiên cứu
khoa học 1996-2000, Nhà in khoa học và công nghệ. p87-95, 144.
TÀI LIỆU TIẾNG ANH.
27. J.A.Bankan (1986), Microcapsulation, The theory and practice of
Experiment design for a pharmaceutical formulation, optimization and robustness; J. Pharm. Biopharm Anal; 18, p57-65 .
30.1. Ghibre (1994), Multiparticulate oral drug delivery, preparation of
micropellets by spray congealing”, NewYork pl7-33.
31. Goodman and Gilman c, The pharmacological base of therappentics,9lh
edition, Me Graw-HLT international, pl335-1339.
32. Grim Krumen (1997), "Stability typing in the EC", Japan and The USA,
Basic Principles of Stability testing, Stuttgart (Germany) pl9-45.
33. L. Lachman, p. Deluca and MJ Akers (1986), The Theory and practice of
industrial pharmacy, “Principles and Stability testing”, Philadelphia, p760-803.
34. Gareth A.Lewis,Didier Mathieu, Roger Phan-Tan-Luu(1999),
Pharmaceutical Experimental Design, p24-68, pi 11-114, p296-300.
35. Lieberman H, Leon Lachman and Tojeps. B (1992), Pharmaceutical
dosage Form Tablets, Second Edition, Marcel Dekker, NewYork.Vol 2, pl62, pl86, p221-225.
36. Microcapsulation (1996), NewYork, p7-21.
37. Kathleen Parfitt (1999), Martindale the camplete drug reference, 32nd
edition, pharmaceutical press, London, Vol I, p702, pl365.
38. J.E.F. Reynold (1990), Martindale the extra pharmacopeia, 30th edition,
London, p997, p i330.
39. The Merk Index (2001) Vol I, pl41.
40. The United State Pharmacopecia 23(1995); 24(2000); 26(2003), pl70-171,p831-832.
41. Umesh, V-Banaker (1992), Pharmaceutical dissolution testing, NewYork,