II. Một số bài thuốc đông dược hay dùng trong bệnh tiểu đường
c. Phối hợp thuốc
1. Tại sao nên phối hợp các thuốc trong điều trị tiểu đuờng[ 59]
Phối hợp các thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau sẽ giúp kiểm soát được đường huyết tốt hơn.
Giảm tác dụng phụ do giảm liều hai thuốc hơn là dùng liều cao của một thuốc. Dễ tuân thủ giảm uiá thành khi các ihuốc đưực đưa cìing vào một cổng thức.
2. Khi nào nên phối họp các thuốc? [39,42]
Bảng 11: So sánh một sô ( hông sô của các nhóm thuốc chống ĐTÍ)[ 18, 48, 65],
/
So sánh một số thông số của các nhóm thuốc khi dCins, đơn Irị liệu( bải/g 11)
Thông số Sulfonyliii'c Bigiianid Úc chế a -
glucosidasc Thiazolidinclion Meglitinide ị HbA„(%) 1-2 1-2 0,5- I 0,8- 1 1-2 ịFPG(mg/dl) i PPG)mg/dl) 50-70 - 9 0 50- 80 80 15- 30 40- 50 25- 50 40- 80 30 Mức Insulin t - - - t Cân nặng t - / 1 - - / t t Lipid máu ị LDL U t g t HDL U t g Cải thiện tính kháng Insulin - Vừa phải - + -
Chuyển hóa ở Gan Gan Gan Gan Gan
Thải trừ qua Thận, phân Thân Thân Phân Phân
Chống chỉ định Dị ứng Suy gan, Bệnh đường AL1’> 2,5 lần Typ I, lăng
Typ 1 tliân tiêu hóa bình thường huyết áp
Gây tăng cân + - - + +
Số lần sử dụng trong ngày
1-3 2-3 1-3 1 1 -4 hoặc hơn
Thời gian dùng 30 phút trước ăn
Cùng bữa ăn Với miếng đầu tiên của
bữa ăn
Bữa ăn sáng 30 phút trước ăn Dùng ở người suy thận Thận trọng Thậii trọng + + Thận trọng Dùng ở người cao tuổi Thận trọng Thận trọng + + Thận trọng
Trong đó PPG: Post prandial plasma glucose( Nồng độ glucose máu sau ăn); PPG: Fasting plasma glucose( Nồng độ glucose máu khi đói); t : lãng; ị ; giảm; không thay đổi, +: Có thay đổi.
3. Kế hoạch điều trị qua từng giai đoạn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2[ 7, 39] Dựa vào Ihổ Irạng CLI;1 bộnh nhan, dựa vào Ihời điểm phát hiện bệnh và mức độ dung nạp thuốc của bệnh nhân ở lừng giai đoạn điều trị có thể lựa chọn thuốc qua các bướcsau.( hình 17, 18)
Bệnh nhân ĐTĐ béo phì Chế độ ăn và tập luyện Metformin ---► Tốt Tốt Sulfonylui’ie + Metformin Sulfonylure + Metformin +ức chế men alpha glucosedase trong trường hợp chủ yếu tăng đường
máu sau ăn. ...T ' ... 1 T Sulfonylure + ^ bán cliận /IetfoiTnin+ Insulin ĩ lức đi ngủ. Tốt Tốt
Bệnh nhân ĐTĐ không béo phì ■i... ...
Chế độ ăn và tập luyện
Lựa chọn:
- Hoặc Sulfonylure - Hoặc Metformin
- Hoặc ức chế men alpha glucosidase tuỳ theo mức đường máu, tuổi, bệnh mắc kèm, thời gian mắc bệnh.
Tốt
Sulfonylure hoặc Metformin
Phối liợp Sulfonyluie và Metfomiin
Sulfonylure + Metformin +ức chế men alpha glucosedasc trong trường
hợp tăng đường máu sau ăn. x
I I
T
Sulfonylure + Metformin+ Tốt 4--- Insulin bán châm lúc đi ngủ.
Điều trị hoàn toàn bằng Insulin ---
Hình 17: Các bước tiến hìinỉi điếu Irị ơ bộnli nhân
Chií giải: Nếu tốt Ihì liếp lục duy trì. Không hiệu quả Irong 3 tháng :
Hình 17: Các bước tiến hành diều trị ư l)ệiih nhán Đ'I’Đ.
Chú giải: Nếu tốt thì tiếp tục duy trì. Không hiệu quả trong 3 tháng : Không hiệu quả trong 6 iháng :
* Không dùng Thazolidindion cho bệnh nhân suy tim độ III. IV. ! Nếu chức năng gan bình Ihường.
# Insulin làm giảm đường máu hiệu quả hơn. Hiệu quả của mộl số phối hựep thuốc được
Bảng 12 ; Thống kê hiệu qu ả của một sô kết hợp thuôc[ 59]
Cách phối hợp AI:C(%)
Ban đầu Thay đổi
Sulfonylure+ Piügiitazonc > 8,0 - 1,3
Siilfony lure+ Rosiglitazonc 9,1 -0 .9
Sulfonylure+ Acarbose 7,4 - 1,0 8,0 - 0.9 Sulfonylure + Miglitol 9,0 - 1,1 9,2 -0 ,5 Metformin + Repaglinide 8,3 - 1,4 Metformin+ Netaglinide 8,4 - 1,5 Metformỉn+ Pioglilazone > 8 , 0 -0 ,8 Metformin+ Rosiglitazone 8,9 - 1,2 Metformin+ Acarbose 7,9 - 0 ,8 8,5 - 0 ,6
4. Một sô chê phẩm phối hợp đang được sử dụng hiện nay.
♦ì« Metaglỉp[ 57]
Chế phẩm; Dạng viên nén có thành phần là: glipizide/metformin HCl: 2,5mg/250mg; 2,5mg/500mg; 5mg/500mg.
Cơ chế tác dụng: Đây là ihuốc kết hợp điéu trị tiểu đường bằng cách sử dụng hai thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau: glipizide là một sulfonylure có tác dụng làm tăng sản xuất Insulin của tế bào bêta tụy, metformin có tác dụng làm giảm tính kháng Insulin, làm giám sản XIU ÌÌ glucosc ở gan và hấp Ihii glucose ở ruột.
Dược dộng học, chỉ định, chống chỉ định, thận trọngi p hiỊ lục 2)
<* Glucovance( thành phần gồm có glyburide và Metfformin hydrochlorid)
Cơ chế tác dụng: Cũng giốno như Metaglip, Glucovance là chế phẩm kết họp của 1 sulfonylure( Glyburid) kích thích tụy tăng sản xuất Insulin và metformin làm tăng dung nạp glucose ở mô đích, giảm giải phóng gluocose ở gan và giảm hấp thu glucosc ở
riiộl.[ 40, 57] I
Dược động học, chỉ định, cỉiống chí định, thận trọngi lỊhụ lục 2)
*1* Avandamet( thành phần; Metformin HCl/ Rosiglitazone maleate)[57, 69]
Chế phẩm: Avandaniet được trình bày dirới dạng viên nén rosiglitazone/ metformin: tương ứng lmg/500mg; 2mg/500mg; 4mg/ 500mg; 4mg/ lOOOmg.
Cơ chế tác dụng: thuốc chứa hai thành phần, rosiglita/.one là một Thiazolidindion có tác dụng làm tăng lính nhạv cảm với Insulin do hoạt hóa receptor PPARỵ, Metformin là thuốc chống ĐTĐ thuốc nhóm Biguanide có lác dụng làm tăng dung nạp glucose ở mô đích, giảm sán xuất glucose ở gan và giảm hấp thu glucose ở ruột.
Dược động học, chỉ định, ('hống chỉ định, thận trọngi phụ lục 2) *> Avandaryl [ 71, 72].
Dạng viên: Viên nón chứa hoạt chất thành phần gồm Rosiglitazone maleatc/ Glimepizide hàm lượng tưong ứng; 4mg/lmg, 4mg/2mg, 4mg/4mg.
Cư chế tác dụng: Thuốc là chế phẩm kết họp hai ihành phần: Rosislitazone là một Thiazolidindion có tá dụnẹlàm tăng tính nhạy cảm của mô đích với Insulin bằng cách hoạt hóa receptor PPARi^, Glymepizide là một thuốc thuộc nhóm siilfonylure có tác dụng kích thích tế bào fỉ lụy tăng sản xuất Insulin trên ỉâin sàng Glymopizide còn được chứng minh là làm tăng tính nhạy cảm của mô đích với tác dụng của Inulin
Dược động học, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng (phụ Ỉục2).
*t* Glibomet[ 26]
Thành phần gồm có Glibcnclamid 2,5mg + 400mg Mctrormin. Thuốc có ưu điểm là phát huy được tác dụng của cả hai nhóm Sulfonylure và Biguanid lức là vừa có tác dụng kích thích lế bào bêta tăng sản xuất Insulin lại vừa có lác dụng làm lãng lác
động của Insulin tại tổ chức, giảm sản xuất glucose ở gan. Ngoài ra thuốc còn có lợi điểm khác là:
Thời gian tác dụng của thuốc sớm và kéo dài giúp cho quản lý đường huyết tôì hơn. Nguy cơ nhiễm toan acid lactic thấp hơn do giảm liều Metformin.
Chỉ định: ĐTĐ typ 2
Chống chỉ định; Dị ứng vói Metformin, Glibenclamid, bệnh gan thận mạn tính, có thai, nhiỗm toan ceton, nghiện I iiựu...
Liều lượng: 2viên/ngày chia hai lần uống sau bữa ăn chính.
5. Phối hợp Insulin và thiiốc uống hạ đường huyết.
Khi thuốc uống hạ đirờng huyết không làm giảm được đường huyết lúc đói, thì có thể cải thiện mức đường huyết bằng cách cho thêm mội liều Insulin chậm hay bán chậm. Chúng ta có các phác đồ sau:
Insulin + Sulfonylure. Insulin + Biguanid.
Insulin + Sulfonylure -I- Biguanide.
Lợi ích của sự phối hợp này là do khi sự tiết Insulin nội sinh được đẩy mạnh bởi các Sulfonylure thì nhu cầu Insulin ngoại lai sẽ giảm đi, do đó đường huyết sẽ được kiểm soát tốt hơn.[ 31]
Việc phối hợp thuốc dem lại rất nhiều lợi ích cho bệnh nhân như giảm phiền hà khi phải dùng nhiều thuốc một lần, vì điều đó dể gây nhầm lẫn cho bệnh nhân nhất là ở những người cao tuổi hoặc ihần kinh không minh mẫn. Ngoài ra hiệu quả, giá thành hạ cũng là một vấn đề đáng quan tâm vì ĐTĐ là một bệnh chuyển hóa mãn tính kéo dài nhiều năm rất tốn kém. Sứ dụng thuốc đông y kèm các ihuốc hóa dược đang được khuyến khích do những lựị ích mà nó mang lại rất hiệu quả trong kiểm soát đường liiiyếl. Vì vẠy các phối hợp ihiiốc nên được khuyến khích sử dụng trongnhững trường hợp cần thiết. Hiện nay lại bênh viện Nội Tiếl trung ương các bác sĩ đã sử dụng Gliicovancc là chế phám kốl hợp dổ điổu uỊ cho bệnh nhân khá phổ biến.
PHẦN 4: BÀN LUẬN
1. về hóa sinh bệnh tiểu {liiờng:
Những vấn đề nổi cộm trong hóa sinh bệnh tiểu đườna, có thể tóm lát trong những ý cơ bản sau:
1. Chuyển hóa glucose chịu ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố đầu tiên cần kể đến là các enzym chủ chốt điều hòa quá trình chuyển hóa carbonhydrat và các protein vận chuyển glucose. Sự thay dổi về số lượng, chất lượng của các yếu tố này đều ảnh hưởng đến việc tăng glucose máu.
2. Về Insulin và tác động của Insulin trong cơ thể:
Do sự tổng hợp và bài tiết Insulin phải trải qua rất nhiều giai đoạn nên chịu ảnh hưởng của nhiều quá trình, nhiều sự biến đổi và rối loạn ciia các yếu tô' như; hệ thống receptor glucose, cơ chế thấm Calci vào trong tế bào, hệ thống Adenyl cyclase, quá trình chuyển hóa từ proinsulin Ihành insulin... Do sir phức tạp này mà cơ chế rối loạn trong từng trường hợp vẫn chưa được biết cụ thể, chi tiết mà chỉ dựa vào các hiểu biết một cách tổng quát về diễn bien có thê’ xảy ra trong quá trình lổng hợp và tiết Insulin. Hi vọng rằng trong tương lai các cơ chế hóa sinh sẽ dần được làm sáng tỏ một cách cụ thể hơn với từng bệnh nhân đô từ đó có hướng điều trị thật hiệu quả.
Tác động của Insulin phụ thuộc vào hệ thống receptor trên bề mặt tế bào đích, kháng Insulin là một căn nguyên chính của ĐTĐ typ 2 đã được biết đến lừ lâu, sự kháng này có thể do các yếu tố sau:
+) ức chế tại receptor: kháng thể kháng receptor
+) ức chế sau recepior; Sự đột biến receptor, kháng Ihể kháng receptor, giảm sự dicLi hòa cỉia receptor do licì In su lin quá mức.
+) Khiếm khuyết sau ihụ the; Giảm hoạt lính kinase của hậu thụ ihể. giam số và
chất lượng của c á c prolein vận chuyển glucosc, IhicLi hụi c á c cnzym xúc lác cho sự
3. Vai trò của các yếu tố di iruyền: Qua nhiều nãm nghiên cứu các nhà khoa học đã đưa ra những bằng chứng khẳng định chắc chắn về vai Irò của di truyền Irong bệnh ĐTĐ cả typ 1 và typ 2. Nliờ vậy có thể dự đoán được các đối tượng có nguy cơ cao, và trong tương lai mở ra một hirớng điều trị là liệu pháp gen góp phần điều Irị một cách triệl để, đem lại lợi ích cho bệnh nhân.
4. Về những rối loạn chuyển hóa trong bệnh ĐTĐ: Tăng đường máu mạn tính là nguyên nhân gây ra nhü’iig sự mấl cân bằng chuyển hóa trong cơ thổ. Các phản ứng không cần enzym phụ thuộc vào glucose máu như: glycosyl hóa và glucose oxy hóa gây tình trạng stress oxy hóa và làm rối loạn nặng thêm cân bằng chuyển hóa trong cơ thể, đó chính là nguồn gốc của các biến chứng trong bệnh tiểu đường.
5. Ngoài các yếu tô' kể trên tăng đường máu còn do nguyên nhân từ các hormon làm tăng đường huyết troníí cơ thể như; Glucagon, Cathecholamin, ACTH, TSH. GH. Cortisol.
2. Về thuốc điều trị tiểu dường:
Trên cơ sở hóa sinh pliân tử bệnh học và cơ chế tác dụng của các thuốc có thể thấy rằng để làm giảm nồng độ íilucose máu có các cách sau đây;
> Dùng Insulin ngoại sinh: bù đắp lại sự thiếu hụt Insulin do suy giam chức năng của tụy tạng.
> Kích thích tế bào beta tụy tăng cường sản xuất Insulin: Các thuốc có cơ chế này chỉ áp dụng được ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 khi mà chức năng của tuyến tụy vẫn còn bình thường, nhưng khi bắt đầu có biểu hiện kháng Insulin nên cần thiết phải có một lượng Insulin ngoại sinh để đáp ứng nhu cầu của cơ thể. Nhóm thuốc đại diện cho cơ chế này là: Sulfonylure và Meglitinide.
> Cải thiện tình trạng kháng Insulin ở cơ quan đích: Tãng cường ái lực giữa Insulin với receptor đặc hiệu của nó hoặc kích thích hoại lính kinasc của receptor, hay tác động lên các protein vận chuyển glucose trong tế bào( nhóm Bitỉuanide. Thiazolidindion).Vai trò cíia acid béo lự do troiii’ tính kháng Insulin là rất lớn vì vậy việc làm giảm nồng độ acid béo cải thiện đáng kế sự khántí Insulin các Ihuốc lác dộng theo cơ chế này có Ihổ kể
đến Benflourex và Thiazoliclindion. Hai thuốc này vừa có tác dụng hạ glucose máu vừa có tác dụng làm giảm tính kháng Insulin của tế bào đích làm tăng đáng kể hiệu quả của việc điều trị ĐTĐ.
> Tác dụng làrn giảm lượng glucose hấp thu từ thức ăn: Bên cạnh việc áp dụng chê' độ ăn ít các chất tinh bột và đường, để hạn chế sự tăng glucose huyết đặc biệl sau khi íln có thể dùng các thuốc làm chậm quá trình tiêu hóa và hấp thu glucose từ ruột non. Đại diện là nhóm ức chế men a- glucosidase.
> Cơ chế chủ yếu của các thuốc đông dược được dùng để điều trị ĐTĐ đang được sử dụng hiện nay là do chứa các thành phần hóa học có tác dụng điều hòa các enzym tham gia vào quá trình thoái hóa glucose, thủy phân glycogen hay tân tạo đường.
So sánh ưu nhược điểm của lừng nhóm thuốc có bảng thống kê( bảng 13)
Bảng 13: ưu nhược điểm của từng nhóm thuốc hóa dược[2, 7, 8j
Tên thuốc, nhóm thuốc
Cơ cliô^ ư u điểm Nhược điểm
Acarbose Úc chế men a -
glucosidase ở ruột làm cho việc hấp llìu đường châm và kéo clài.
Giảm được tình trạng lăng Insulin máu, giảm được HbA„.
Không gây hạ đường huyết. Có lợi cho chế độ ăn nhiều tinh bột.
Giảm đường máu không nhiều, giới hạn vào sau bữa íìn.
Biguanid Úc chô' sự giái phóng gĩucosc từ gan. Tăng nhạy cám CIKI cơ quan đích với Insulin, thuốc còn làm giam hấp thu glucose từ ruột.
Không có nguy cơ hạ đường huyết.
Thuốc gây chán ăn nhẹ nên có thể dùng được ở bẹnh nhân muốn giảm cân.
Tác dụng hạ gỉiicose máu kém hơn so với nhóm Sulfonylure, nên không gây thèm ăn.
Chống chỉ định chặt chẽ do có thê gây nhiễm acid lactic máu.
Sulíonylure Kích thích tụy sản xuất Insulin.
Giảm đường máu mạnh
hơn cá c thuốc đường uống khấc.
Nguy c ơ hạ đường
huyết nhất là ở bệnh nhân gầy, cao tuổi.
Do hạ đường máu mạnh
gây cảm giác thèm ăn, dỗ tăng cân.
Mcglilinide
Thiazolindion
Kicli thicli tụy sán xiiấl Insulin dap ứỉìg nhu cầu của cơ thể.
Tăng nhạy cảm của mô đích với Insulin.
Cải thiện dần tínlì kháng Insulin do làm giảm nồng độ acicỉ béo tự do.
Tác dụng nhanh làm hạ đưừng ináu sau klii àii, íl khi bị hạ đường huyết.
Thuốc tác động trực liếp làm giảm tính đề kháng Insulin vì vậy giúp cơ the sử dụng Insulin có hiệu quả hơn. Góp phần giảm áp lực lôn chức năng tiết Insulin của tụy.
Thuốc làm giảm Triglycerid và làm lãng HDL- Cholesterol
Tác dụn« imán
Giá thành cao gây khó khăn cho những bệnh nhân mà điều kiện kinh tế thấp.
Hạ glucose máu không nhanh.
Thuốc gây tích nước dẫn đến phù và làm nặng tlìẽm hoặc xuất hiện bệnh suy tim. Gây viêm gan, cần theo dõi chức năng gan
Như vậy từ ưu nhược điểm, tír cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định của thuốc có Ihổ lựa chọn sử dụng loại thuốc nào cho phù hợp, đạc biộl trong hoàn cảnh mà Irôn thị trường có rất nhiều loại thuốc cơ chế tác dụng khác nhau, tên biệt dược dễ gay nhầm lãn cho bệnh nhân, Việc sử dụng thuốc đông dược có nhiếu lợi ích do rẻ tiền, sẵn có lại ít tác dụng có hại nên có thể khuyến khích bệnh nhân bên cạnh việc sử dụng thuốc hóa dược để ngăn ngừa các diễn biến trầm trọng của bệnh và tăng cường hiệu quả giúp kiểm soát bệnh tốt hơn. Ngoài ra việc phối hợp thuốc cũng ngày càng cần thiết do diễn tiến của bệnh khi mà chế độ cìn và fập luyện không kiểm soát được đường huyết, trong tương lai việc tiếp tục nghiên cứu Ihem về phối hợp thuốc là rất cần thiếl để đưa ra công thức phối