4. Những yếu tố thuộc về gen trong bệnh sinh ĐTĐ
4.1 Bệnh ĐTĐ typ 1và yếu tô di truyền
Ngày nay nhờ có sự phát triển vượt bậc của sinh hoá, sinh học phân tử và miễn dịch học, các tác giả đều công nhận ĐTĐ typ 1 là một bệnh tự miễn dịch, có sự cun thiệp của yếu tố di truyền, môi trường trong quá trình sinh bệnh( bang 4). Vấn đề đặt ra là nếu ĐTĐ chỉ là một bệnh lý gen thuần tuý thì tỷ bị ĐTĐ ở các cặp sinh đôi đồng hợp tử (cùng trứng) tỷ lệ phù hợp jihải xấp xỉ 100%, nhưng thực tế tỷ lệ này ít hơn 50%. Điều này chứng tỏ yếu tố môi Irường đóng vai trò hết sức quan trọng trong sự xuất hiện bệnh.[22, 25]
Bảng 4: Sơ đồ cơ ch ế bệnh sinh bệnh Đ TĐ typ 1 Quá Irình sinh bệnh
Các bước Tác nhân hoặc phán ứng
Tính mần cám di Iruyồn.
Môi trường sống.
Viêm đảo tụy.
Hoạt hoá hệ thống miễn dịch.
Tấn công của hệ miễn dịch trên tế bào beta,
ị
Đái tháo đường.
HLA DR3,DR4( cơ quan cám thụ lê' bào lympho)
Virus?
Thâm nhiễm các tế bào lympho T hoạt hoá.
Của mình biến thành không phải của mình.
Kháng thể kháng tế bào đảo tuỵ, miễn dịch trung gian tế bào.
Trên 90% tế bào bị phá huỷ.
Vai trò của di truyền có thể thấy rõ vì nguy cơ ĐTĐ phát triển trước tuổi 20 là 6% đối với người có anh chị cm ruột mắc bệnh và 5% với người có cha mẹ bị mắc bệnh. Nguy cơ ở trẻ em có mẹ bị bệnh thấp hơn, chỉ khoảng 2-3% , nhưng còn tuỳ thuộc vào tuổi của mẹ được chẩn đoán bệnh và khi sinh con. Ví dụ: nguy cơ được ước lượng ở trẻ là 2,4± 1% nếu người mẹ điiợc chẩn đoán sau 8 tuổi và việc sinh đẻ sau 25 tuổi, nhưng là 2 l,7 ± 8,9% nếu người mẹ được chẩn đoán trước 8 tuổi và sinh đẻ trước tuổi 25.[ 22]
Gen nhạy cảm V(ýi hệiiìi ĐTĐ í hường xuất hiện ở nhiều íỊeii và à các vị trí khác Iiliaii trên nhiễm sắc thể. VỊ trí ẹen chủ yếu ở người nằm trên nhánh ngắn của NST số 6 có mối liên quan chặt chẽ giữa ĐTĐ và HLA( Human leucocyte antigen- kháng nguyên bạch cầu người)(hình 7).[ 26]
Viiug HLA
(.luoin<:>st:>jLii (:>
NLcau II Nlioin III NIIOJIII
H...K . ..h 1 r S ä ^ - § - - '1 - ^ i r l S r
ijf'n;' iM’A.; Drni ['¡Ai = Í !■;; OC'A/ iv;'Ai ' •*: ị ;.-;.',a:
\’ííug clitói DF V’iiag CÍUÓI DQ Vìíag cluoi. DR
Hình 7 : Mô hình cấu tạo Chromosom 6 và vùng gen nhạy cảm với ĐTĐ typ l.[4 7 J HLA là một glucoprolein ở ticn màng bào tương của tế bào, nó là những tín hiệu đã được chương trình hoá để khởi phát các đáp ứng miễn dịch trong cơ thể. Các vị trí của Allen được ký hiệu bằng 4 chữ cái A, B, c, D. Vùng A, B, c gọi là lớp phân tử 1. Gen vùng D gọi là lớp phân tử 2 có mặt trong tuần hoàn, đại thực bào, tổ chức tế bào nội mô, lympho B và lympho T. Sự lioạt hoá hệ thống miễn dịch được gen quyết định và phân tử lớp 1 sẽ phát hiện kháng nguyên khi tiếp xúc với bề mặt tế bào để liên kết với HLA. Trong khi có sự phối hợp chắt chẽ giữa allen lớp 1 và ĐTĐ typ 1 thì ở vỊ trí D trên nhiễm sắc thể đóng vai trò quyết định và kết hợp với allen ió'p 1 có chọn lọc. vì khoảng 95% bệnh nhân ĐTĐ typ 1 có I ll.A DR3 hoặc HLA DR4 hoặc hợp lử DR3/DR4.[ 26]
Bằng phân tích A13N người ta phát hiện ra các vị trí các allen nhóm 2 có tính nhạy cảm với ĐTĐ typ 1, một số khác có có vai trò chống lại sự xuất hiện bệnh ĐTĐ, các allen được liệt kê ở bảng 5:[ 46]
Bảng 5: Bảng phân ỉoại typ gen nhạy cảm và kháng với ĐTĐ typ 1.
Nguy cơ Typ gen
Nhạy cám DR3 DR4 D R 1 (< D R 3 hoặc DR4) DQA 1*0301 DQA 1*0501 DQB 1*0201 DQB 1*0302 Kháng DR2 D R5(< DR2) DQB 1*0602 DQB 1*0301
Allen D Q B l* 0301 và DQBl *0302 liên quan đến vùng dưới DR4. Allen D QB1*0201 liên quan đến vùng dưới DR3.
Allen D Q B1*0502 và DQB1*0602 liên quan đến vùng dưới DR2.
Gen nhạy cảm với ĐTĐ typ 1 chủ yếu nằm ở DQB 1*0201/ 0301, những người nằm trong nhóm này có nuuy cơ Cíio bị ĐTĐ typ l.[22]
Những người có allen nhóm D Q B l* 0602 rất hiếm khi gặp ở người ĐTĐ typ 1 vì vậy người ta cho rằng nó có tác dụng bảo vệ do có khả năng làm mất ảnh hưởng của những gen nhạy cảm khi cả hai DQB1*0502, D Q B1*0602 cùng có mặt trên allen DR2.
Các Allen HLA tại sao lại có thể gây ĐTĐ typ 1 hoặc bảo vệ không bị ĐTĐ typ 1, điều này có thể giải thích ở sự giống và khác nhau giữa các peptid khi trình diện với hệ miễn dịch. HLA- DQB là một allen có giá trị chẩn đoán ở người có nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ, tuy nhiên DQB còn bị ảnh hưởng bởi DQ Alpha và vì vậy khi lế bào lympho T có thẩm quyền miễn dịch nhận biết chuỗi D Q B1*0302 sẽ khó khăn khi chuỗi DQB kết hợp với chuồi DQ Alpha. Do đó người có HLA- DQB có nguy cơ cao bị ĐTĐ typ 1 nhưng cũng có thể không bị ĐTĐ. I 26]
Gần đây ngirời ta thấy hầu hết các trường hợp ĐTĐ typ 1 đều thấy có Arginin ở vỊ trí 52 trên chuỗi của DQ và asparlic ở vị trí 57 trên chuồi của DQ, nó được chứng minh là có vai trò chìa khoá trong cơ chế bệnh sinh bệnh.[ 2 2]
4.2. Vai trò của di truyền Irong ĐTĐ typ 2.
- Tỷ lệ phù hợp của các cặp song sinh cùng trứng là 90- 100%, hầu hết các tài liệu về dịch tễ học đã xác nhận ở cặp song sinh đồng hợp tử, ở tuổi trên 40 một người bị ĐTĐ thì người kia chắc chắn cũng bị bệnh.
- Bệnh có tính chất RÌa đình rõ rệt: Nếu cả cha và mẹ đều bị bệnh thì nguy cơ của ihố hệ sau là 50%.
- Tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 khác giữa các chủng tộc.[ 35]