6 Ví dụ về thiết kế một hệ dẫn truyền thuốc vào não điển hình
6.3 Phương thức tổng hợp và cơ chế dẫn truyền
Dendrigraft poly-L-lysine (DGL) được sử dụng rộng rãi cho quá trình chuyển gen vào khối u bởi vì chúng có khả năng tạo phức hiệu quả và bao bọc tốt DNA tạo thành các hạt nano. Trong cấu trúc, dtACPP được liên kết với các bề mặt DGL thông qua Polyetylenglycol R-malemidyl-ω-N-hydroxysuccinimidyl (MAL-PEG-NHS) để tạo nên hệ thống chuyển gen (gene nanocarrier) dtACPP-PEG-DGL (dtACPPD).Cuối cùng, các hạt nano dtACPPD / shVEGFDOX được tạo thành bằng tương tác tĩnh điện giữa cation DGL và plasmid shVEGF điện tích âm (hình 30)[34].
Hình 30: Qúa trình tổng hợp dtACPPD / shVEGFDOX
Hệ dẫn truyền nano này có xu hướng tích lũy trong các khối u bằng cách kéo dài thời gian tuần hoàn và tăng cường hiệu ứng thụ động (EPR). Sau đó, các hạt nano được nội bào và giải phóng các tác nhân điều trị. Cell-penetrating peptide (CPP) đã được sử dụng rộng rãi để dẫn truyền qua hàng rào máu não .Tuy nhiên , tính đặc hiệu và chọn lọc của phương pháp này không cao vì CPPs có thể tương tác và liên kết với bất kỳ thành phần nào có màng tế bào tích điện âm trong cơ thể. Để khắc phục nhược điểm này,người ta làm bất hoạt tính chất CPP trong khi lưu thông ngoại bào và khôi phục các đặc tính của nó trong môi trường nội bào não . Trong dtACPP, chức năng thực hiện quá trình nội bào của CPP polycationic đã được bất hoạt bằng cách liên kết với pH-sensitive masking peptide thông qua chất nền matrix metalloproteinase 2 (MMP2). Trong quá trình vận chuyển, các peptide masking (điểm đẳng điện khoảng 6,4) sẽ tích điện âm để che chắn tốt cho CPP. Trong khối u, sự phân tách mối liên kết giữa CPP polycationic và pH-sensitive masking peptide bằng MMP2 xảy ra, CPP sẽ được kích hoạt và vượt qua hàng rào máu
não vào tế bào theo con đường hấp thụ qua trung gian transcytosis (Absorptive-mediated transcytosis) [34].
Hình 31: Cơ chế dẫn truyền của dtACPPD/shVEGF-DOX.