Đặc tính của hóa chất điều trị ung thư là ngăn cản sự nhân lên của tế bào ung thư theo nhiều cơ chế khác nhau, nhưng chúng không phân biệt được đâu là tế bào ung thư, đâu là tế bào lành nên việc sử dụng hóa chất chống ung thư đã gây ra nhiều TDKMM trên hệ tạo máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu), gan, thận, hệ tiêu hóa, da tóc... Mức độ độc tính liên quan đến cách sử dụng, liều sử dụng, và liều tích lũy, thể trạng của bệnh nhân và đây cũng chính là khó khăn lớn trong điều trị ung thư, cần được lựa chọn cân nhắc kỹ trước khi quyết định điều trị [9].
Theo nghiên cứu của chúng tôi, không gặp trường hợp nào tử vong trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, gặp một số TDKMM trên hệ tạo máu, trên gan thận, da niêm mạc, thần kinh...
3.3.1 Trên hê tao máu• •
42 4 E Có độc tính
■ Không có độc tính 57.6%
Hình 3.5. Tỷ lệ gặp độc tính trên hệ tạo máu
Bảng 3.14. Phân độ độc tinh của hỏa chất đối với hệ tạo máu
Độ độc
tinh Huyết sắc tố Bạch cầu BC trung tính Tiểu cầu
0 48 1 72.7% 48 1 72.7% 45 1 68.2% 1 62 93.9% 1 12 1 18.2% 15 1 22.7% 8 1 12.1% ! 2 3.0% 2 6 1 9.1% 3 1 4.5% 9 1 13.6% 0 0% 3 0 1 0% 0 1 0% 3 Ị 4.5% 1 1.5% 4 0 1 1 0% 0 1 0% 1 1 1.5% 1 1.5% b r p Á Tông 66 1 100% 66 j 100% 66 Ị 100% 66 100%
Nhân xét và bàn luân:
Trong phác đồ CHOP, doxorubicin và cyclophosphamid là 2 thuốc có tỷ lệ gây suy tủy có hồi phục cao nhất, đặc biệt doxorubicin gây suy tủy nặng trên 60 - 85% bệnh nhân; chủ yếu gây thiếu máu, giảm bạch cầu (đặc biệt bạch cầu đa nhân trung tính), giảm tiểu cầu; mức độ phụ thuộc vào liều điều trị. Vincristin gây độc tính ở mức độ nhẹ, không gây độc trên huyết sắc tố và tiểu cầu [9], [13].
Theo nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ gặp TDKMM trên hệ tạo máu là 57,6%; thấp hơn tỷ lệ gây độc của riêng doxorubicin (60 - 85%) do trong thời gian điều trị bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ và có biện pháp xử trí kịp thời.
Theo kết quả bảng 3.14, tỷ lệ độc tính trên huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu trung tính, tiểu cầu tương ứng là 27,3%; 27,2%; 31,8% và 6,1%:
-Trên huyết sắc tố: độ 1 là 18,2%, độ 2 là 9,1%, không có trường họp nào có độc tính độ 3, độ 4.
-T rên bạch cầu: độ 1 là 22,7%, độ 2 là 4,5%, không gặp độc tính độ 3, độ 4
-T rên bạch cầu trung tính: cao nhất là độ 2 chiếm 13,6% và độ 1 chiếm 12,1%, ít gặp hơn là độ 3 (4,5%) và độ 4 (1,5%).
- Trên tiểu cầu: tỷ lệ gặp độc tính trên tiểu cầu thấp với 3% độc tính độ 1; 1,5% độc tính độ 3; 1,5% độc tính độ 4.
Như vậy, TDKMM của phác đồ CHOP trên hệ tạo máu thể hiện rõ nhất trên bạch cầu và bạch cầu trung tính, ít tác động lên tiểu cầu. Do đó, cần giám sát chặt chẽ công thức bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, do chủ yếu là độc tính độ 1, và là độc tính có hồi phục nên TDKMM này hoàn toàn có thể kiểm soát được.
3.3.2 Trên gan34.8°/ 34.8°/ 65.2% □ Có độc tính ■ Không có độc tính Hình 3.6. Tỷ lệ gặp độc tính trên gan
Bảng 3.15. Mức độ độc tỉnh trên gan Độ độc tính Bỉỉỉrubin SGOT SGPT 0 64 97.0% 31 47.0% 28 42.4% 1 2 3.0% 25 37.9% 23 34.8% 2 0 0% 8 12.1% 10 15.2% 3 0 0% 0 0% 3 l i B l l 4 0 0% 2 3.0% 2 ■1 8— .. " “"iyrp A Tông 66 100% 66 100% 66 100% Nhãn xét và bàn luăn:
Các thuốc cyclophosphamid, doxorubicin và vincristin đều bị chuyển hóa ở gan thành những chất có hoạt tính. Các chất này không chỉ gây độc tính lên tể bào ung thư, mà trước hết gây độc lên tể bào gan, hủy hoại tế bào gan, thể hiện bằng sự tăng các thông số cận lâm sàng tương ứng (SGOT, SGPT, bilirubin). Đặc biệt là cyclophosphamid, bản thân chất này không có hoạt tính, thuốc được hệ thống oxydase trong gan hoạt hóa thành những thành phần có hoạt tính, trong đó có 4- hydroxycyclophosphamid. Doxorubicin chuyển hóa chủ yếu ở gan tạo thành doxorubicinol và các aglycol, các chất này cũng gây độc tế bào nhưng không độc hơn doxorubicin [6].
Do đó, theo kết quả của chúng tôi, tỷ lệ gặp TDKMM trên gan là khá cao (65,2%); cụ thể trên SGOT và SGPT tỷ lệ gặp tương ứng là 53,0% và 57,6% trong đó chủ yếu độ 1 (37,9% và 34,8%), độ 2 gặp với tỷ lệ 12,1% và 15,2%, có 3% gặp độc tính độ 4 ở cả hai enzym. Trên bilirubin gặp 3,0% độc tính độ 1. Trong quá trình nghiên cứu có 16 trường họp (24,2%) phải tạm ngừng điều trị hóa chất để điều trị chống viêm gan, vì theo quy định khi men gan tăng trên 2,5 lần giá trị men gan tối đa (độc tính độ 2 trở lên) thì phải tạm ngừng điều trị. Tuy nhiên, chủ yếu vẫn là độc tính độ 1 và độ 2, có thể điều trị và hồi phục được nên TDKMM của phác đồ CHOP trên gan không phải là vấn đề quá lo ngại, không ảnh hưởng nhiều đến quá trình điều trị bệnh. Với những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan, việc điều trị sẽ trở nên phức tạp hơn.
3.3.3 Trên thận
Độc tính trên thận đánh giá qua mức độ tăng creatinin máu. Trong nghiên cứu của chúng tôi không trường hợp nào gặp độc tính trên thận (Độ độc tính = 0 chiếm
100%), tuy nhiên có 1 số trường hợp creatinin máu tăng:
Bảng 3.16. Giá trị creatinin máu
Creatỉnin máu n Tỷ lệ %
Bĩnh thường [19]:
Nam < 50 tuổi: <115 ịimol/1 >50 tuổi: <124 |imol/l Nữ: <97 Ịimol/1 60 90.9 Tăng 6 9.1 rp /V Tông 66 100 Nhăn xét và bàn luân:
Theo Nguyễn Bá Đức, các thuốc trong phác đồ CHOP không gây độc trên thận [9]. Bởi lẽ các thuốc này ít thải trừ qua thận, hoặc thải trừ qua thận ở dạng không có hoạt tính. Cyclophosphamid thải trừ qua nước tiểu ở dạng không đổi dưới 10% và dạng chuyển hóa 85 - 90%; phần lớn những dạng này không có hoạt tính, một số sản phẩm chuyển hóa có tính kích ứng và có thể gây viêm bàng quang, tuy nhiên rất hiếm khi gây tổn thương thận. Doxorubicin đào thải 40 - 50% trong 7 ngày, chỉ có 5% đào thải qua nước tiểu. Đối với Vincristin có khoảng 40 - 70% liều dùng thải trừ qua mật, chỉ có 10% thải trừ qua nước tiểu [6].
Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, có 9,1% bệnh nhân bị tăng creatinin máu, tuy nhiên theo bảng đánh giá độc tính thuốc điều trị ung thư theo WHO (bảng 2.1) tất cả các bệnh nhân này đều nằm trong giới hạn bình thường. Chứng tỏ, độc tính của phác đồ CHOP với thận là rất ít.
Bảng 3.17. Một sổ TDKMM gặp trong quá trình điều trị TDKMM Tần suất Tỷ lệ % Mệt mỏi 31/396 7.8 Chán ăn 31/396 7.8 Buôn nôn 2/396 2.0 Nôn 34/396 8.6 Rụng tóc 29/66 43.9 Viêm dạ dày 52/396 13.1
Tê tay chân 34/396 8.6
Nhận xét và bàn luân:
Kết quả nghiên cứu trên cho thấy rụng tóc chiếm tỷ lệ cao nhất 43,9%, các tác dụng khác gặp với tỷ lệ từ 7,8% đến 13,1%, buồn nôn ít gặp hơn với 2,0%.
Rụng tóc
Doxorubicin, cyclophosphamid và vincristin đều là các thuốc gây rụng tóc mạnh, đặc biệt doxorubicin gây rụng tóc với hầu hết bệnh nhân, về mặt tâm lý, đây là tác dụng gây phiền muộn nhất cho bệnh nhân, tuy nhiên không gây nguy hiểm về mặt sinh lý. Theo dõi trong quá trình điều trị, chúng tôi thấy tóc có thể mọc trở lại 1- 2 tháng sau khi đã điều trị xong hoàn toàn. Nghiên cửu của chúng tôi ghi nhận được tỷ lệ rụng tóc là 43,9%.
Viêm dạ dày
Viêm dạ dày là TDKMM có thể do prednisolon gây ra với các biểu hiện đau vùng thượng vị, ợ hơi, ợ chua. Do prednisolon ức chế tổng hợp prostaglandin làm mất tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày của prostaglandin [6]. Tỷ lệ gặp các triệu chứng của viêm dạ dày khá cao với 13,1%. Đây là TDKMM cần quan tâm vì bệnh nhân phải dùng thuốc liều cao trong thời gian dài 6- 8 đợt, 5 ngày/đợt, có thể gây loét dạ dày - tá tràng và ảnh hưởng đến ăn uống của bệnh nhân do đó ảnh hưởng đến thể trạng và kết quả điều trị. Trong nghiên cứu này không gặp trường hợp nào bị tai biến nặng nề như chảy máu, thủng dạ dày.
Buồn nôn, nôn.
Bệnh nhân khi bắt đầu điều trị hóa chất thường e ngại và lo sợ về nôn và buồn nôn. Nôn và buồn nôn có thể gây sốc cho bệnh nhân, dẫn đến không thoải mái về tinh thần và thể chất, cuối cùng từ chối điều trị. Với những tiến bộ của điều trị chống nôn trong 10 năm qua đã cải thiện rất nhiều trong việc ngăn ngừa, kiểm soát nôn và buồn nôn, mang lại chất lượng cuộc sống tốt hơn cho những bệnh nhân điều trị hóa chất.
Cyclophosphamid và doxorubicin là các thuốc gây nôn vừa (50 - 70% buồn nôn và/hoặc nôn), vincristin ít gây nôn (< 20% buồn nôn và/hoặc nôn) [9]. Tuy nhiên do trước khi truyền hóa chất, bệnh nhân được tiêm thuốc chống nôn (ondansetron + dexamethason), nên tỷ lệ TDKMM này đã giảm nhiều, tỷ lệ nôn chỉ còn là 8,6% và buồn nôn là 2,0%.
TDKMM khác
Mệt mỏi, chán ăn là những dấu hiệu chủ quan, không đặc hiệu, có thể do thuốc cũng có thể do bệnh gây ra. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ TDKMM này gặp 7,8%.
Tê tay chân do độc tính của Vincristin trên thần kinh gây nên. Neu hiện tượng này thường xuyên xảy ra thì chỉ cần giảm liều, không cần ngừng thuốc. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 8,6% bệnh nhân bị tê tay chân.
Tỷ lệ bệnh nhân bị rụng tóc, buồn nôn, nôn, viêm dạ dày, mệt mỏi, chán ăn, tê tay chân trong nghiên cứu của chúng tôi có thể thấp hơn so với thực tế, vì các TDKMM này chúng tôi ghi nhận được chủ yếu ở nhóm bệnh nhân tiến hành theo phương pháp tiến cứu, còn ở 44 bệnh nhân tiến hành theo phương pháp hồi cứu, chúng tôi lấy thông tin từ hồ sơ bệnh án lưu trữ', các TDKMM này không được ghi lại một cách đầy đủ. Tuy nhiên, cũng không gặp trường hợp nào có ghi nhận phải cấp cứu.
KÉT LUẬN•
Qua quá trình nghiên cứu, chúng tôi rút ra được một số kết luận sau:
1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu
- Mau nghiên cứu gồm 66 bệnh nhân, trong đó có 38 bệnh nhân nam, 28 bệnh nhân nữ; tỷ lệ nam/nữ là 2,7/2.
- Tuổi trung bình là 47,4 ± 12,9, tập trung vào nhóm tuổi 30 - 60 (71,2%), đỉnh cao mắc bệnh ở nhóm tuổi 41- 50 (25,8%) và 51- 60 (25,8%), nhóm tuổi < 20 có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất (1,5%).
- Đại đa số các tổn thương khởi phát ở hạch (85,7%), trong đó hạch đầu cổ chiếm tỷ lệ cao nhất 77,3%.
- 66,7% có số lượng < 4 tổn thương và 56,1% có kích thước tổn thương tối đa < 10 cm. - 62,1% bệnh nhân ở giai đoạn khu trú (giai đoạn I, II), trong đó giai đoạn II chiếm
tỷ lệ cao nhất với 53,0%.
- 89,4 % bệnh nhân có độ ác tính trung bình, trong đó WF7 chiếm tỷ lệ cao nhất là 42,4%. 2. Hiệu quả điều trị của phác đồ
- Tỷ lệ ĐƯHT sau 3 đợt điều trị là 57,6%; sau 6 đợt là 84,8%. - Một số yếu tố ảnh hưởng đến mức độ đáp ứng điều trị là:
+ Độ tuổi mắc bệnh: tỷ lệ ĐƯHT của nhóm < 60 tuổi là 85,2%; nhóm > 60 tuổi là 83,3%- + Số lượng tổn thương: tỷ lệ ĐƯHT của nhóm < 4 tổn thương là 90,9%; nhóm > 4
tổn thương là 72,7%.
+ Kích thước tổn thương: tỷ lệ ĐƯHT của nhóm có kích thước tổn thương tối đa < 10cm là 91,9%; nhóm có kích thước tổn thương tối đa > 10cm là 75,9%.
+ Vị trí tổn thương: tỷ lệ tan hoàn toàn của khối u ngoài hạch là 93,5%, hạch đầu cổ là 82,4%, hạch nách là 85,7%, hạch bẹn là 82,2%. Hạch đầu cổ tan nhanh hơn hạch bẹn, hạch bẹn tan nhanh hơn hạch nách.
+ Giai đoạn bệnh: tỷ lệ ĐƯHT của nhóm bệnh khu trú là 87,8%; nhóm bệnh lan tràn là 80,0%.
tính trung bình là 86,4%; nhóm độ ác tính cao là 75,0%.
3. Các TDKMM của phác đồ
- Không có trường hợp nào tử vong trong quá trĩnh điều tr ị.
- 57,6% trường hợp gặp độc tính trên hệ tạo máu, chủ yếu ở độ 1, hay gặp độc tính trên bạch cầu trung tính (31,8%), ít gặp trên tiểu cầu (6,1%).
- 65,2% trường họp gặp độc tính trên gan, chủ yếu ở độ 1 (37,9% trên SGOT; 34,8% trên SGPT), độ 2 (12,1% trên SGOT; 15,2% trên SGPT).
- Không gặp trường hợp nào có độc tính trên thận.
- Tỷ lệ gặp các TDKMM là: rụng tóc 43,9%; viêm dạ dày 13,1%; buồn nôn 2,0%; nôn 8,6%; mệt mỏi 7,8%; chán ăn 7,8%; tê tay chân 8,6%.
ĐÈ XUẤT
1. Qua bước đầu nghiên cứu, chúng tôi thấy phác đồ CHOP vẫn là phác đồ chuẩn, thích họp trong điều trị ULAKH hiện nay ở Việt Nam bởi một số ưu điểm sau:
- Hiệu quả điều trị cao.
- Độc tính ít và có thể kiểm soát được.
- Giá thành điều trị rẻ, cách thức điều trị đơn giản, có thể áp dụng rộng rãi tại cơ sở tuyến tỉnh.
Do đó chúng tôi đề nghị vẫn tiếp tục sử dụng phác đồ CHOP để điều trị bệnh ULAKH tại Việt Nam.
2. Cần tuyên truyền rộng rãi cho nhân dân về những triệu chứng của bệnh, những yếu tố nguy cơ, nâng cao cảnh giác của thầy thuốc trước những triệu chứng dự báo của bệnh ƯLAKH nhằm tăng cường phát hiện sớm, giúp nâng cao hiệu quả điều trị.
Tuy nhiên do mẫu nghiên cửu còn nhỏ, lại chủ yếu đánh giá hồi cứu nên đây chỉ là những đánh giá bước đầu. Chúng tôi cho ràng cần tiến hành nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn, thời gian nghiên cứu dài hơn để có những phân tích chi tiết và đầy đủ hơn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO I. Tài liệu tiếng Việt
1. Bộ môn Dược lý, trường đại học Dược Hà Nội (2004); Dược lý học tập 2; tr. 215 - 230.
2. Bộ môn Dược lý, trường đại học Y Hà Nội (2006); Dược lỷ học lâm sàng, NXB Y học; tr. 550 - 567.
3. Bộ môn Hóa dược, trường đại học Dược Hà Nội (2004); Hóa dược tập 2; tr. 336- 357.
4. Bộ môn quản lý và kinh tế dược, trường đại học Dược Hà Nội (2005); Dịch tễ dược học.
5. Bộ môn ung thư, trường đại học Y Hà Nội (2001); Bài giảng ung thư học,
NXB Y học; tr. 259 - 266.
6. Bộ Y tế (2002); Dược thư quốc gia Việt Nam', Hội đồng dược điển Việt Nam; ứ. 333 - 336, 409 - 411, 808 - 812, 983 - 985.
7. Đào Kim Chi, Bạch Vọng Hải (2005); Biện giải cas lâm sàng; bộ môn Hóa sinh, trường đại học Dược Hà Nội; tr. 287 - 292.
8. Phạm Xuân Dũng, Trần Thị Phương Thảo, Nguyễn Chẩn Hùng và cộng sự (1999); u lymphô ác tính không Hodgkin ở người lớn: lâm sàng, giải phẫu
bệnh và điều trị; NXB Y học TP. Hồ chí Minh, số đặc biệt chuyên đề ung
bướu học, phụ bản số 4, tập 3, tr. 426-435.
9. Nguyễn Bá Đức (2003); Hóa chất điều trị bệnh ung thư; NXB Y học; tr. 175- 190. 10. Nguyễn Bá Đức(2001); Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư;
NXB Y học; tr. 373 - 389.
11. Nguyễn Bá Đức (1995); Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị u lympho ác tính
không Hodgkin tại bệnh viện K từ 1982 - 1993', Luận án phó tiến sỹ khoa học
Y - Dược.
12. Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Tuyết Mai, Lê Thanh Đức (2000); Các yếu tố tiên lượng trong điều trị hoá chất u lympho ác tính không Hodgkin; Tạp chí thông