II. So’ lu'Ọ’c về vitaiĩiin c
3.3.1.4. Hàm lượng của vitami nc trong viên và khả năng kiểm soát giả
phóng của HPMC:
Để đánh giá ảnh hưởng của hàm lượng vitamin c trong công thức và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của cốt HPMC, chọn công thức sử dimg tỷ lệ HPMC lOOK: HPMC 4K là 1:1 để tiến hành nghiên cứu. Tiến hành thử độ liòa tan của các công thức 8; 9; 4; 10; 11; 12. Đây là 6 công thức sử dimg cốt HPMC lOOKiHPMC 4K tỷ lệ 1:1, hàm lượng vitamin c trong viên khác nhau, lượng vitamin c trong viên lần lượt là 50; 100; 150; 200; 250; 300 mg. Kết quả thử độ hòa tan của sáu loại viên nảy đượe trình bày trên bảng 7 và hình 5.
30
Bảng 7: LưọiigvitaminChòatanứieoứiờigiantừcáccôngthức8;9;4; 10; 11; 12
Thời gian
(giờ)
Lượng vitamin c giải phóng theo thời gian (%)
CT8 CT9 CT4 CT 10 C T ll CT12 0 0 0 0 0 0 0 1 10,77 11,23 12,4 14,33 19,33 23,54 2 12,43 18,98 23,86 26,37 30,43 39,65 3 15,65 25,78 30,55 32,17 38,65 54,89 4 17,87 30,23 36,11 38,92 45,99 62,44 5 18,33 34,76 40,22 43,42 55,43 68,33 6 20,21 37,68 45,43 49,32 62,39 73,57 7 24,11 40,39 50,32 55,87 67,34 76,34 8 26,54 44,22 52,13 60,21 75,35 80,32 90 80 ‘CT8 <T9 CT4 -CTIO CTll CT12 10
Thoi gian (gio)
Hình 5: Đồ thị dược chất giải phóng theo thời gian từcác công ứiức 8; 9; 4; 10; 11; 12
31
Nhân xét:
- Từ kết quả nghiên cứu trên, nhận thấy hàm lượng vitamin c trong cốt có ảnh hưởng rõ đến tốc độ giải phóng dược chất khỏi viên. Khi tăng hàm lượng vitamin c lên từ 50; 100; 150; 200; 250; 300 mg trong một viên, lượng dược chất giải phóng từ viên sau 8 giờ lần lượt là 26,54; 44,22; 53,13; 60,21; 75,35; và 80,32%.
- Khi tăng hàm lượng vitamin c trong viên, tốc độ giải phóng dược chất cũng tăng, điều này có thể do tăng hàm lượng vitamin c sẽ làm tăng chênh lệch nồng độ dược chất giữa lớp gel và môi trường hòa tan dẫn đến khả năng khuếch tán càng lớn, dược chất được giải phóng nhanh hơn.
- Kết quả thử độ hòa tan cũng cho thấy công thức số 12 thích họp đển kiểm soát giải phóng dược chất đến 8 giờ. Sau 8 giờ thử hòa tan lượng dược chất giải phóng đạt mức 80,32%.
3.2.2. Ảnh hưởng của yếu tố lực dập tới khả năng giải phóng của viên
nén:
Công thức 12 tiếp tục được lựa chọn để đánh giá các yếu tố về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén. Viên được dập với các lực dập viên khác nhau theo thứ tự sau:
Mau A; F=500kg Mầu B; F=1000kg M ẫuC:F=1500kg Mau D: F-2000kg.
Tiến hành thử độ hòa tan và định lượng hàm lượng dược chất giải phóng bằng phưong pháp đo iod như ở trên. % lượng vit c giải phóng theo thời gian được trình bày theo bảng 8 và đồ thị giải phóng hình 6.
32
Bảng 8: Lượng vitamin c hòa tan từ các công thức A; B; c và D
Thời gian
(giờ)
Lượng vitamin c giải phóng theo thời gian (%)
CTA CTB CTC CTD 0 0 0 0 0 1 24,11 23,54 21,15 19,22 2 42,12 39,65 37,15 35,49 3 55,12 54,89 53,21 51,25 4 64,56 62,44 59,65 55,67 5 69,44 68,33 67,55 66,44 6 76,54 73,57 70,28 67,78 7 78,33 76,34 73,13 71,33 8 84,23 80,32 79,46 77,23 90 g JZ GL *ã *Sb U o ŨỌ C 10
Thoi gian (gio)
Hình 6: Đồ thị dược chất giải phóng theo thời gian từ các công thức A; B; c
33
Nhân xét:
- Khi thay đổi lực dập viên, khả năng giải phóng dược chất ra khỏi hệ cốt hầu như không có sự khác biệt.
- Từ kết quả trên cho thấy chọn lực dập khoảng 1000 kg cho phép thu được viên có độ cứng thích hợp để dập viên. Lực dập này không quá lớn làm ảnh hướng đến thiết bị dập viên.
3.4. L ự a chọn công thứ c và đánh giá m ột số tiêu ch u ẩn của viên:
Công thức số 12 được lựa chọn đển tiến hành các nghiên cứu tiếp theo. Để thích hợp với sản xuất ở qui mô lớn, công thức 12 được trộn thêm 1% tá dược trơn là magnesi stearat. Viên được bào chế bằng phương pháp dập thẳng để đánh giá các đặc tính của viên.
3.4.1. Độ cứng của viên:
Sử dimg máy đo độ cứng ERWEKA. Thử với 10 viên lấy kết quả trung bình. Kết quả đo lực gây gẫy viên trình bày trên bảng 9 dưới đây.
Bảng 9; Lịĩc gây vỡ viên của mẫu 12
Viên Lực gây vỡ viên (kP)
1 8,6 2 9,4 3 8,8 4 8,9 5 7,9 6 9,7 7 8,2 8 7,8 9 7,6 10 8,4 Trung bình 8,53 SD 0,688
34
3.4.2. Độ đồng đều khối lưọ’ng:
Cân 10 viên, tính khối lượng trung bình viên, cân khối lượng của từng viên, tính độ lêch chuẩn tương đối (RSD) của khối lượng viên. Viên đạt yêu cầu nếu RSD<6%. Kết qủa trình bày trên bảng 10.
Bảng 10: Khối lượng của 10 viên
Viên Khối lượng (mg) 1 601 2 604 3 610 4 598 5 589 6 612 7 602 8 587 9 568 10 602 Trung bình 597,3 RSD 2,17% 3.4.3. Hàm lưọ’ng vitamin C:
Hàm lượng vit c trong viên tính trung bình cho 10 viên; 99.32%
Như vậy viên nén đạt yêu cầu về hàm lượng dược chất từ (95,0-110,0%) theo tiêu chuẩn DĐVNIV.
35
3.4.4. Độ mài mòn của viên:
Lấy một số lưọng viên tương ứng với klioảng 6,5g (11 viên), đem sàng bột dínli ở viên. Cân chíĩili xác kliối lượng viên đã lấy, chuyển vào trống quay, quay 100 vòng, lấy viên ra, đem rây loại bột rồi đem cân lại kliối lượng viên.
- 2x100 (%)
Trong đó: m i: khối lượng ban đầu m2: kliối lượng sau khi quay Yêu cầu độ mài mòn của viên không quá 1% Kết quả xác định độ mài mòn của mẫu là: 0,35%.
3.4.5. Thử độ hòa tan của viên:
Viên được thử độ hòa tan, kết quả được trình bày trong bảng 11 và hình 7.
Bảng 11: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ viên mẫu lựa chọn
Thòi gian (giờ) Lượng dược chât giải phóng (%)
0 0 1 22,43 2 38,56 3 53,88 4 61,34 5 68,12 6 73,32 7 77,21 8 82,54
36 90 5 60 £ 50 % 40 ụ 30 ầ 20 ă 10
Mau luo chon
0
0 2 4 6 8 10
Thoi gian (gio)
Hình 7: Đồ thị dược chất giải phóng từ công thức viên lựa chọn
Nhân xét:
- Lượng dược chất giải phóng tương tự như công thức 12, không có sự thay đổi đáng kể.
- Sau 8 giờ viên giải phóng trên 80%, điều này cho thấy công thức này thích hợp để bào chế mẫu viên giải phóng 8 giờ cho vitamin c .
3.5. Bàn luận:
Qua nghiên cứu sơ bộ cho thấy một loại polyme tạo cốt cho viên nén vitamin c khó đạt được tốc độ giải phóng dược chất theo yêu cầu, do đó phải có sự phối hợp các tá dược với nhau theo một tỷ lệ thích hợp nhằm đạt được mục đích bào chế viên.
Trong khóa luận này 2 polyme được khảo sát và sử dụng là HPMC 4K và HPMC lOOK, các khảo sát về thực nghiệm cho thấy khi sử dụng tỷ lệ 2 loại HPMC 4K và lOOK là 1:1 cùng với tỉ lệ dược chất - hệ cốt là 1:1 viên đạt được khả năng duy trì nồng độ dược chất ổn định và có thể kéo dài giải phóng dược chất sau 8 giờ.
37
Lực dập viên hầu như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất vì khác với cốt trơ sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản, còn với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme.
Qua khảo sát với 16 mẫu, nhận thấy có nhiều mẫu hàm lượng vitamin c
giải phóng ra chậm. Điều này cho thấy HPMC lOOK và HPMC 4K có khả năng kiểm soát tốt sự giải phóng của vitamin c . Đồng thời đây còn là nhũng công thức có giá trị để phát triển viên kiểm soát giải phóng cho vitamin c
38
K É T LU ẬN VÀ K IÉ N N G H Ị 1. K ết lu ân :
Trong quá trình làm khóa luận, đề tài đã tiến hành hòan chỉnh các nghiên cứu như:
- Khảo sát được độ nhạy của phương pháp định lượng vitamin c ứng dụng để nghiên cứu độ hòa tan của các mẫu nghiên cứu.
- Đã nghiên cứu bào chế các mẫu viên vitamin c giải phóng kéo dài sử dụng tá dược HPMC 4K và lOOK.
- Đã đánh giá ảnh hưởiig của các yếu tố về thành phần công thức tới khả năng giải phóng dược chất từ viên. Các kết quả nghiên cứu cho thấy HPMC có khả năng kiểm soát tốt lượng vitamin c giải phóng theo thời gian.
- Đã khảo sát được các yếu tố công thức và yếu tố về kỹ thuật sản xuất ảnh hưởng đến kliả năng giải phóng dược chất từ viên. Kết quả cho thấy yếu tố lực dập ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên.
- Đã lựa chọn được công thức viên vitamin c có khả năng giải phóng kéo dài trong 8 giờ. Lượng dược chất giải phóng sau 8 giờ đạt trên 80%. Công thức gồm các thành phần như sau: Vitamin c 300mg HPMC 4K 150mg HPMC lOOK 150mg Magnesi stearat 6mg Tông 606mg
- Đã bào chế được mẫu viên theo công thức lựa chọn. Mau viên được đánh giá các đặc tính như: độ cứng, độ mài mòn, đồng đều khối lưọng viên, hàm
39
lượng viên, độ hòa tan của dược chất từ viên. Viên đạt tiêu chuẩn của một thuốc viên.
2. K iến nghị:
Trên đây chỉ là những nghiên cứu bước đầu về bào chế viên nén vitamin c
TDKD. Vì thời gian nghiên cứu có hạn và điều kiện còn nhiều hạn chế chúng tôi chưa nghiên cứu về ảnh hưởng của một số yếu tố khác đến khả năng giải phóng dược chất của viên một cách toàn diện.
Nhằm đưa ra một công thức có khả năng giải phóng tốt hơn, do vậy khóa luận xin đưa ra một số đề xuất sau:
• Nghiên cứu bào chế viên nén vitamin c ở quy mô lớn hơn, đầy đủ hoTi để đánh giá ảnh hưởng của thông số kỹ thuật đến chất lượng viên.
• Nghiên cứu độ ổn định và sinh khả dụng của viên nén vitamin c để xác định hạn dùng và hướng tới áp dụng trong sản xuất.
• Nghiên cứu khả năng bào chế các viên vitamin c kiểm soát giải phóng dược chất trong thời gian 12 và 24 giờ với tá dược HPMC.
TÀ I L IỆ U T H A M K H Ả O
Tiếng Việt
1. Bộ môn Bào chế - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2006), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, tập 2, tr
1 5 2 - 192.
2. Bộ môn Bào chế - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chê hiện đ ạ i, Nhà xuất bản Y học, tập 2, tr 132 - 157. 3. Bộ rnôn Dược lý - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2007 ), Dược lý
học, Nhà xuất bản Y học, tập 2 , tr 331 - 333.
4. Bộ môn Hóa dược - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2006), Hóa dược,
Đại học Dược Hà Nội, tập 1, tr 207 - 212.
5. Bộ môn Hóa phân tích - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2007), Kiểm nghiệm dược phẩm, Nhà xuất bản Y học, tr 147 - 149.
6. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học, tr 12 - 1 5 , P L - 8 4 , 89.
7. Đặng Thanh Hải (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học Dược Hà Nội 8. Nguyễn Hữu Hùng (2004), Nghiên cứu hệ tá dược dập thẳng dùng
cho viên nén. Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, Đại học dược Hà Nội.
9. Hà Thị Tuyển (2007), Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài bằng phương pháp dập thắng, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, Đaị học Dược Hà Nội.
10. Thuốc biệt dược và cách sử dụng (2005), Nhà xuất bản Y học, tr 74 - 75.
Tiếng Anh
12. Aldennan D. et al. (1984), “A review of cellulose ethers in hydrophilic matrices for oral controlled-release dosage form”,
Int.J.Pharm.Tech.Prod.Manuf, 48, p.l - 9.
13. Aulton E. (2002), Pharmaceutics — the science o f dosage from design;
International Student Edition, p. 304 - 319.
14. Dabbagh M. et al. (1999), “Release of Propanolol hydrocholoride from matrix tables containing Sodium carboxymethylcellulose anh Hydroxypropyl methyl cellulose”, Pharmceutical Development anh Technology, 13, p. 313 - 324.
15. Ford J. , Phillip Rowe (1999); “ Influence of drug: hydroxypropylmethylcellulose ratio, drug and polymer particle size and compression force on the release of diclofenac sodium from HPMC tablets”; Iny. J. Pharm, 57; p.75-85.
16. Gallarate M. et al. (1999), “On the stability of ascorbic acid in emulsified systems for topical and cosmetic use”, Int. J. Pharm., 188, p.233-241.
17. Garneo C. et al. (2007), “Study of ascorbic acid interaction with hydroxyl propyl-P-cyclodextrin and triethanolamine, separately and in combination”, / . Pharm. Biomed. Anal, 45, p.536-545.
18. Hassan A. et al. (2002), “Biodhesive con controlled release metronidazole vaginal tables”, Acta Phar, 52, p. 171 - 179.
19. Hebert R. et al. (2003), “ascorbic acid stability”, Patent Application Publication, p. 1-4.
20. Kibbe A. (2000), Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, p. 252-255.
21. Kim Hyunjo, Reza Fassihi (1997), “A new ternary polymeric matrix system for controlled drug delivery of highly soluble drug diltiazem hydrocloride”, Pharmaceutical reseasch, 14, p. 1415 - 1421.
22. Kulkami S. et al. (2008), “Ascorbic acid inhibits developments of tolerance and dependence to topiates in mice: Possible glutamatergic or dopaminergic modulation”, Ind. J.Pharm. Sci., 1, p. 56-60
23. Martindale 34 (2005), vol II, p. 1460.
24. Nokhodchi A. et al. (2008), “Effect of various surfactants and their concentration on controlled release of captopril from polymeric matrices”. Act Pharm, 48, p. 151 - 162.
25. Sapongsoem C. et al. (2005), '''Influence o f content and viscosity grades o f HPMC anh compression force on the release o f diclofenac sodium from matrix tables'', Master science in Pharmaceutics, Faculty of graduation studies, Mahidol Univesity.
26. USP 29 (2006), p. 194 - 195
27. Viriden A. et al. (2009), “The effect of chemical heterogeneity of HPMC on polymer release from matrix tablets”, European Journal o f Pharmaceutical sciences, 36, 392 - 400.