Cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển các hoạt chất qua da là sự khuếch tán thụ động tuân theo định luật Fick được biểu diễn bằng phương trình sau:
X c K S D V ∆ ∆ = . . . Trong đó:
V: tốc độ khuếch tán của hoạt chất
D: hệ số khuếch tán của các phân tử thuốc trong màng
K: hệ số phân bố của thuốc giữa màng và môi trường khuếch tán S: diện tích màng (diện tích bề mặt của lớp khuếch tán = diện tích da) ∆c: chênh lệch nồng độ giữa hai bên màng (2 bên tổ chức da)
∆x: bề dày của màng khuếch tán (bề dày của da)
Vì vậy, tác động vào quá trình và tốc độ hấp thu thuốc qua da chính là tác động một cách hợp lý vào các yếu tố trên.
a. Các yếu tố sinh lý
• Lứa tuổi, giới tính và loại da
Bề dày của da là bề dày của màng khuếch tán (định luật Fick) ở các lứa tuổi và giới tính khác nhau có sự khác biệt nên mức độ thấm thuốc qua da cũng khác nhau.
Sự thấm thuốc qua da tỷ lệ nghịch với tuổi đời hay nói một cách khác mức độ và tốc độ thấm thuốc đều giảm theo sự tăng của tuổi tác.
Da phụ nữ và thanh niên thấm thuốc dễ dàng và nhanh hơn da người già. Da trẻ em rất non và rất mỏng vì vậy, có thể tiếp nhận hầu như toàn bộ lượng thuốc tiếp xúc với da. Hơn nữa, đối với trẻ em, tỷ lệ của diện tích bề mặt so với tổng khối lượng cơ thể sẽ lớn nên tổng lượng chất hấp thu sẽ rất
lớn. Vì vậy, các chế phẩm corticoid dùng ngoài chống chỉ định cho trẻ em nhằm tránh các tác dụng phụ.
Trên cơ thể người, ở các vị trí khác nhau bề dày của lớp sừng của biểu bì khác nhau nên mức độ thấm thuốc cũng khác nhau.
Loại da của từng cá thể khác nhau do di truyền nên cũng cho khả năng thấm thuốc không hoàn toàn giống nhau. Chẳng hạn, loại da khô ( lượng nước trong lớp sừng < 10%), tỷ lệ nước và mỡ thấp sẽ hấp thu tốt các thuốc mỡ có tá dược thân dầu hoặc ở dạng nhũ tương, nhất là nhũ tương kiểu N/D. Ngược lại, các loại da trơn, nhờn có nhiều chất tiết thường làm cho các hoạt chất khó thấm qua hơn. Khi muốn thuốc thấm sâu vào trong da, người ta phải tìm biện pháp để giảm tính nhờn.
• Tình trạng của da
Khi da nguyên vẹn, với chức năng bảo vệ, các lớp tổ chức của da đặc biệt lớp sừng là rào cản hữu hiệu đối với nhiều tác nhân lý, hoá học. Nhưng khi da bị tổn thương như bị bỏng, bị xây xát hoặc bị loét... lớp sừng là "hàng rào bảo vệ" bị phá huỷ, mất khả năng bảo vệ, khi đó sự thấm và hấp thu thuốc qua da trở nên dễ dàng hơn. Trong trường hợp này, vai trò dẫn thuốc của tá dược không còn ý nghĩa nữa mà yếu tố quyết định lại là nồng độ hoạt chất, diện tích và thời gian tiếp xúc với hoạt chất.
• Mức độ hydrat hoá của lớp sừng
Khi da ẩm, mức độ hydrat hoá cao, các tế bào biểu bì trương nở ra, các khe giữa các tế bào cũng rộng ra tạo điều kiện thuận lợi cho các tiểu phân hoạt chất thấm qua, khả năng hấp thu thuốc tăng. Lợi dụng tính chất này, khi bôi thuốc, người ta tìm các biện pháp để tăng độ ẩm của da như dùng một màng kín bằng chất dẻo bao lên bề mặt của da đã bôi thuốc để làm cho da có độ ngậm nước cao hoặc dùng các tá dược sơ nước hoặc nhũ tương có khả năng để lại một màng chất béo giữ ẩm cho da sau khi tướng nước bốc hơi. Việc kết hợp bôi thuốc với băng bó giữ ẩm có tác dụng làm lượng thuốc hấp thu tăng đến 4 - 5 lần. Lợi dụng tính chất này, có thể thêm vào công thức của thuốc mỡ các thành phần háo ẩm như glycerin, sorbitol, PEG hoặc các thành
phần làm ẩm tự nhiên khác như các acid béo, các acid carbocylic, pyrolidon, urê, natri hoặc kali hoặc calci lactat... Trong số này, urê được dùng nhiều trong thuốc mỡ nhất là trong các chế phẩm corticoid dùng ngoài để làm tăng tính thấm của hoạt chất do vừa có tính giữ ẩm vừa có tính tiêu sừng.
• Nhiệt độ của da
Khi nhiệt độ của da tại nơi bôi thuốc tăng sẽ làm giảm độ nhớt của màng chất béo trên bề mặt da, của tá dược trong thuốc và làm tăng tốc độ khuếch tán của hoạt chất, vì vậy làm hoạt chất thấm qua da dễ dàng. Mặt khác, nhiệt độ cũng làm tăng tuần hoàn của da tại chỗ bôi thuốc nên sự hấp thu sẽ được tăng cường.
Biện pháp làm tăng nhiệt độ nơi bôi thuốc như xoa xát mạnh để làm giãn các mạch máu và các lỗ chân lông. Khi dùng các thuốc mỡ cần thấm sâu như các chế phẩm có tác dụng giảm đau, người ta thường áp dụng đồng thời các biện pháp như vừa xoa xát vùng da cho nóng lên vừa dùng màng mỏng giữ ẩm. Một biện pháp kết hợp khác là làm sạch bề mặt da, tức là loại bỏ màng chất béo bao phủ trên bề mặt da, cũng tăng cường sự thấm và hấp thu thuốc rõ rệt.
b. Các yếu tố về dược học
• Yếu tố thuộc về hoạt chất
Các tính chất lý học, hoá học của hoạt chất có ý nghĩa quan trọng đối với giai đoạn phóng thích hoạt chất ra khỏi tá dược, từ đó ảnh hưởng tới sự thấm và sự hấp thu thuốc qua da.
* Tính hoà tan và hệ số phân bố
Các hoạt chất dễ hoà tan cả trong nước và trong dầu ( hệ số phân bố D/N = 1) là những chất dễ dàng được hấp thu qua da nhất. Trong thực tế, những chất loại này rất ít vì hầu hết các hoạt chất hoặc chỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước nên sẽ khó vượt qua các rào cản xen kẽ của da. Tìm biện pháp làm tăng độ tan của các hoạt chất khó tan chính là cải thiện tính sinh khả dụng của các chế phẩm chứa các hoạt chất này.
Các biện pháp thường được áp dụng như:
- Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất: chọn nguyên liệu có kích thước rất mịn hoặc siêu mịn hoặc dùng thiết bị để làm mịn nguyên liệu.
- Lựa chọn các chất diện hoạt để làm tăng độ tan hoặc tăng tính thấm của các hoạt chất ít tan.
- Có thể dùng một số dung môi trơ vừa có tác dụng tăng độ tan vừa có khả năng làm giảm tính đối kháng của lớp tế bào sừng hoặc dùng các chất tạo phức dễ tan như cyclodextrin.
Ngoài ra, để cải thiện tính tan của các hoạt chất, người ta còn nghiên cứu ứng dụng tạo ra các hệ phân tán rắn trong đó các hoạt chất ít tan được hoà tan hay phân tán trong chất mang trơ thân nước hoặc trong các cốt (matrix)
trơ có tính thân nước cao do chứa nhiều nhóm thân nước trong phân tử.
* Nồng độ hoạt chất
Việc chọn nồng độ tối ưu cho một hoạt chất trong chế phẩm là rất quan trọng để đảm bảo nồng độ này vừa đáp ứng tác dụng dược lý vừa tạo ra sự chênh lệch nồng độ giữa hai bên tổ chức da. Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với sự chênh lệch nồng độ hoạt chất giữa hai bên màng (da). Nồng độ hoạt chất càng cao thì sự chênh lệch nồng độ ở hai bên màng càng lớn và sự hấp thu càng nhiều. Tuy nhiên, nồng độ này cần được nghiên cứu bằng thực nghiệm ở nhiều khía cạnh khác nhau.
* Hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hóa
Ba yếu tố này có ảnh hưởng lẫn nhau và đều ảnh hưởng đến khả năng hấp thu qua da của hoạt chất. Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động. Hệ số khuếch tán biểu thị khả năng chuyển vận của các phân tử từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp. Các hoạt chất khác nhau, các dẫn chất khác nhau của một hoạt chất có hệ số khuếch tán khác nhau. Hệ số khuếch tán còn phụ thuộc vào khả năng ion hoá của hoạt chất và pH của hệ.
Các hoạt chất có tính acid yếu hay kiềm yếu thì mức độ ion hoá phụ thuộc vào pH môi trường. Tính thấm qua da của một số hoạt chất rất khác nhau khi ở dạng ion hoá hoặc không ion hoá. Vì vậy, đối với một hoạt chất cụ
thể, cần phải chọn dạng cấu trúc hoá học, loại dẫn chất, loại thuốc mỡ... thích hợp cho một tá dược có pH cụ thể sao cho cuối cùng đạt được hệ số khuếch tán cao nhất của hoạt chất đó.
* Khối lượng phân tử hoạt chất: Các hoạt chất có phân tử nhỏ đều có khả năng thẩm thấu, thẩm tích lớn, vì vậy chúng được hấp thu dễ dàng hơn các hoạt chất có phân tử lớn. Điều này tuỳ thuộc vào bản chất của hoạt chất.
• Yếu tố thuộc về tá dược
Tá dược có ảnh hưởng rất quan trọng đến chất lượng thuốc vì nó tác động đến từng giai đoạn trong quá trình phóng thích và hấp thu thuốc qua da. Do đó, khi thiết kế một công thức, điều quan trọng là lựa chọn một hệ tá dược tối ưu sao cho hoạt chất phát huy tối đa tác dụng trị liệu của nó. Tá dược có thể:
- Tạo khả năng bám dính thành lớp mỏng, làm tăng diện tích tiếp xúc của thuốc trên bề mặt da, do đó tăng cường sự hấp thu (tuân theo định luật Fick).
- Cho khả năng giải phóng hoạt chất khác nhau tuỳ theo bản chất của chúng.
- Giúp dẫn thuốc qua màng chất béo trên bề mặt da nhờ vào khả năng hoà tan hoặc khả năng nhũ hoá.
- Làm tăng tính thấm của hoạt chất nhờ vào quá trình hydrat hoá lớp sừng hoặc làm tăng tính tan của hoạt chất nhờ tác động lên quá trình ion hoá.
- Cho phép hoạt chất phân bố đến các mô tế bào cần trị liệu tuỳ theo ái lực của tá dược đối với từng loại dịch tế bào ở từng lớp tổ chức.
* Các chất diện hoạt
Được sử dụng với nhiều mục đích: làm tăng độ tan, làm tăng tính thấm hoặc làm tăng hấp thu của các hoạt chất. Các chất này có thể làm:
- Thay đổi hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của hoạt chất.
- Giảm tính đối kháng hoặc thay đổi quá trình hydrat hoá của lớp sừng, làm biến tính protein; làm giảm sức căng bề mặt ở giới hạn các pha nhờ vậy giúp cho hoạt chất dễ khuếch tán vào các tổ chức trong da.
- Giảm độ nhớt nên sẽ tăng sự khuếch tán...
Tuy nhiên, trong một vài trường hợp, chất diện hoạt có thể làm giảm sự hấp thu hoạt chất hoặc đôi khi gây kích ứng nơi bôi thuốc.
* Các dung môi
Một số dung môi hữu cơ được thêm vào thành phần thuốc mỡ để làm tăng tính thấm của hoạt chất do làm:
- Giảm tính đối kháng của lớp sừng nhờ sự tương tác với lipid của lớp sừng hoặc làm thay đổi cấu trúc của các lipoprotein.
- Tăng nhanh quá trình hydrat hoá của da do tính hút nước làm trương nở tầng nền tế bào và thay thế nước trong tầng nền tạo điều kiện cho hoạt chất thấm qua.
Một số dung môi thường được sử dụng như propylen glycol, PEG 400, isopropyl myristat, transcutol (diethylen glycol mono ethyl ete).
Đặc biệt một số dung môi như dimethylsulfocid (DMSO), N, N - dimethylacetamid (DMA), dimethylformarnid (DMF) làm tăng sự hấp thu của nhiều nhóm hoạt chất khác nhau như nhóm kháng viêm không steroid (phenylbutazon, ibuprofen, piroxicam...), nhóm kháng viêm steroid, các nhóm kháng sinh, kháng nấm, các dẫn chất của acid barbituric, các chất gây tê tại chỗ,... Các dung môi này có thể được sử dụng riêng lẻ hoặc được dùng phối hợp với một số chất khác như acid oleic, propylen glycol,... Tuy nhiên, cũng đã có những trường hợp da bị kích ứng sau khi dùng những chế phẩm có phối hợp các chất tăng hấp thu nói trên.
* Chất làm giảm tính đối kháng của lớp sừng
Một số chất làm tăng hấp thu do có tương tác với lipid của lớp sừng, giảm tính đối kháng giúp hoạt chất dễ dàng thấm qua:
- Các acid béo no như acid caprilic và các este alkyl của chúng với công thức chung là CH3(CH2)nCOOR.
- Các acid béo không no như acid oleic và các este alkyl của chúng. - Một số dẫn chất của pyrolidon.
- Urê do có tác dụng giữ ẩm và khả năng tiêu sừng do đó làm giảm tính đối kháng của lớp sừng, làm tăng độ thấm qua da của các chất.
- Hiện nay azon (dẫn chất của 1 - alkyl azacyclo heptan 2 - one) được sử dụng phổ biến để làm tăng hấp thu thuốc qua da bằng cách dùng riêng hoặc phối hợp với acid oleic, propylen glycol...
• Kỹ thuật bào chế
Kỹ thuật bào chế làm ảnh hưởng đến trạng thái lý hoá, độ phân tán hoạt chất, thể chất của thuốc mỡ... vì vậy, có ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ giải phóng của hoạt chất tức ảnh hưởng đến tính sinh khả dụng của thuốc mỡ.
Chương 4: TỔNG QUAN VỀ NGUYÊN VẬT LIỆU