Viên nang chứa pellet Nitrostad retard với hàm lượng 2,5 mg glyceryl trinitrat sản xuất bởi công ty M.S.T được chọn làm viên tham khảo trong quá trình khảo sát các mẫu viên nghiên cứu.
Tiến hành trắc nghiệm hòa tan theo phương pháp như đã mô tả ở 2.2.4.6 ta thu được kết quả ở bảng 2.3 và hình 2.3
Bảng 2.3: Tỷ lệ % glyceryl trinitrat giải phóng theo thời gian (%) Thời gian
(h) 1 2 3 4 5 6 7 8
% giải
phóng 33,81 46,72 55,8 69,41 78,2 83,4 95,89 98,3
Thời gian (giờ)
Hình 2.3: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nang Nitrostad retard
Nhận xét: Theo tiêu chuẩn cơ sở của công ty, % glyceryl trinitrat hòa tan so với hàm lượng ghi trên nhãn phải đạt là:
2 giờ: giải phóng 2 4 - 4 5 % 4 giờ: giải phóng 45 - 70 % 6 giờ: giải phóng 5 5 - 8 5 %
Viên nang chứa pellet Nitrostad retard 2,5 mg (viên tham khảo) có đồ thị giải phóng dược chất đáp ứng được tiêu chuẩn của nhà sản xuất.
2.3.3. Khảo sát một sô công thức pellet glyceryl trinitrat
Để tạo ra pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu, quá trình này chịu ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố: thành phần trong công thức bao, các thông số kỹ thuật.
Để sản phẩm được kiểm soát giải phóng một cách an toàn hơn, giảm thiểu nguy cơ bùng liều, chúng tôi đặt vấn đề kiểm soát bằng hai cơ chế:
- Tạo pellet cốt không tan bằng cách dùng tá dược tạo cốt không tan là ethyl cellulose và cetyl alcol
- Bao màng bao kiểm soát giải phóng bằng ethyl cellulose.
Do điều kiện chúng tôi chỉ có thể tiến hành khảo sát một số yếu tố liên quan đến thành phần công thức.
Dự kiến công thức pellet glyceryl trinitrat dạng cốt không tan như sau: GTN 2% trong lactose
Avicel PH 101 Tá dược dính EC Cetyl alcol
Cồn 80° vừa đủ
Pellet được bào chế theo phương pháp mô tả trong mục 2.2.2.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi khảo sát các yếu tố trong thành phần công thức với mức khác nhau có thể ảnh hưởng đến khả năng tạo cầu và giải phóng dược chất.
2.3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ EC đến khả năng tạo cầu
Ethyl cellulose được sử dụng trong công thức với hai vai trò là: có khả năng tạo sự kết dính cho khối bột; mặt khác nó giúp tạo cốt không tan để kiểm soát giải phóng dược chất. Chúng tôi tiến hành khảo sát vai trò của lượng EC với các tỷ lệ khác nhau được nêu trong các công thức ở bảng 2.4. Trong các công thức khảo sát, tỷ lệ Avicel được giữ ổn định ở mức 30% tổng khối lượng hỗn hợp - tỷ lệ này được xác định qua các nghiên cứu thăm dò.
Bảng 2.4 : Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ EC khác nhau
Thành phần Công thức CT1 CT2 CT3 CT4 Bột GTN 2% trong lactose (g) 70 70 70 70 Avicel PH 101(g) 30 30 30 30 EC (g ) 2,5 5 10 15
Pellet được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2, hiệu suất tạo pellet được trình bày ở bảng 2.5.
Bảng 2.5 : Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ EC khác nhau
Công thức Hiêu suất (%) Nhận xét CT1 _ Không đùn được CT2 56,4 Pellet tròn, nhiều bột mịn CT3 75,5 Pellet tròn, bề mặt nhẵn CT4 70,8 Pellet hình dùi trống Nhận xét:
Với công thức có chứa ít EC, khả năng tạo độ dẻo cho khối ẩm là không đủ, do đó khó đùn tạo thành sợi, các tiểu phân không kết dính dược với nhau. Điều này thể hiện ở công thức CT1, hàm lượng EC = 2,5 % so với khối lượng bột, quá trình đùn đã không thể thực hiện được.
Khi tăng lượng EC, khả năng kết dính trong khối ẩm tăng lên, đạt được
độ dẻo thích hợp, sợi đùn tròn, chắc và có thể vo để tạo pellet. Ở công thức có
chứa lượng EC bằng 5% so với tổng khối lượng bột thì sự liên kết của các tiểu
phân trong sợi vẫn chưa được tốt khiến pellet tạo ra không được chắc và sinh
nhiều bột mịn, dẫn đến hiệu suất thấp.
Nhưng khi tăng quá nhiều lượng EC (15% khối bột trong CT4) thì khả năng kết dính lại sẽ tăng lên quá mức cần thiết khiến các pellet tạo thành dễ bị dính vào nhau hoặc dính vào máy; các pellet thu được có hình gậy, không tròn, hoặc dính với nhau trong giai đoạn vo tạo cầu và bị vo lại thành những viên pellet to.
Các kết quả trên cho thấy rằng hàm lượng EC trong hỗn hợp giữ vai trò quan trọng trong việc tạo pellet. Hàm lượng này phải ở mức thích hợp mới có thể tạo ra khối ẩm có tính chất phù hợp (dẻo, dễ đùn sợi, không bị dính khi vo tạo cầu) cho quá trình đùn và tạo cầu thành công. Qua nhiều thực nghiệm đã
tiến hành cho thấy, lượng EC sử dụng trong công thức phù hợp nhất là khoảng 10% tổng khối lượng bột.
2.3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel đến khả năng tạo cầu
Avicel là một tá dược được sử dụng phổ biến trong các công thức bào chế pellet, nó có vai trò giúp tạo cầu cho pellet một cách thuận lợi. Tuy nhiên, do khối lượng pellet trong một nang không được quá lớn, vì thế cần khảo sát để xác định được tỷ lệ Avicel tối thiểu có thể giúp tạo cầu thuận lợi. Để khảo sát ảnh hưởng của Avicel đến khả năng tạo cầu, sử dụng Avicel với tỷ lệ khác nhau trong các công thức bào chế, lượng EC được giữ ở mức cố định (10% so với tổng khối lượng bột). Các công thức nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.6.
Bảng 2.6: Công thức bào chế pellet với tỷ lệ Avicel khác nhau
Thành phần Công thức CT5 CT3 CT6 Bột GTN 2% trong lactose (g) 80 70 60 Avicel PH 101 (g ) 20 30 40 EC (g ) 10 10 10
Pellet được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2. Hiệu suất và cảm quan của pellet được thể hiện ở bảng 2.7.
Bảng 2.7 : Hiệu suất tạo pellet của công thức có tỷ lệ Avicel khác nhau Công
thức
Hiêu suất
(% ) Nhận xét
CT5 71,3 Pellet dùi trống nhiều
CT3 75,5 Pellet tròn, bề mặt nhẵn
CT6 82,4 Pellet tròn, đều, bề mặt nhẩn Nhận xét:
Trong công thức dùng lượng ít Avicel (CT5), pellet tạo thành không tròn đều, có nhiều dùi trống, hiệu suất tạo pellet thấp.
Khi tỷ lệ Avicel tăng lên thì khả năng tạo cầu thuận lợi hơn, hiệu suất tạo pellet tăng lên. Điều này cũng khẳng định vai trò của Avicel là rất cần thiết trong quá trình tạo cầu.
Từ các nghiên cứu trên nhận thấy, mặc dù tỷ lệ Avicel có thể giảm xuống mức 20 % hoặc giữ ở mức 30% tổng khối lượng bột, tuy nhiên để đảm bảo thu được pellet với hiệu suất cao và hình thức tròn đều thì lựa chọn mức 40% là thích hợp hơn cả.
Bào chế pellet theo công thức CT6, với qui mô lớn hơn để đánh giá khả năng giải phóng dược chất theo phương pháp thử độ hòa tan trình bày ở mục 2.2.4.Ó. kết quả thu được thể hiện ở bảng 2.8.
Bảng 2.8: Phần trăm giải phóng dược chất từ pellet GTN từ CT6
Thời gian ( phút) 10 20 30 40
% dược chất giải phóng 81,6 93,7 99,5 99,9
Nhận xét:
Pellet GTN theo CT6 giải phóng gần hết sau 10 phút. Như vậy pellet GTN tạo ra chưa có khả năng kéo dài giải phóng.
2 3 3 .3 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ cetyl alcol đối với quá trình tạo pellet và giải phóng dược chất
Qua các nghiên cứu trên, với công thức CT6 đã có thể tạo được pellet với hiệu suất và hình thức thích hợp. Tuy nhiên pellet tạo thành vẫn chưa có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất. Theo một số nghiên cứu cho biết, cetyl alcol được sử dụng trong các công thức thuốc viên để tạo cốt ăn mòn không tan, có khả năng kéo dài thời gian giải phóng dược chất. Vì vậy, chúng tôi sử dụng tá dược này với tỷ lệ khác nhau trong công thức tạo pellet GTN, để tăng cường khả năng kiểm soát giải phóng cho pellet nhân. Để khảo sát tỷ lệ cetyl alcol thích hợp, tiến hành bào chế các mẫu pellet theo các công thức
trong bảng 2.9. Tỷ lệ Avicel được giữ ở mức 40% tổng khối lượng bột, tỷ lệ EC sử dụng ở mức 10% tổng khối lượng bột.
Bảng 2.9: Công thức bào chế pellet khi có mặt Cetyl alcol
Thành phần Công thức CT7 CT8 CT9 Bột GTN 2% trong lactose (g) 60 60 60 Avicel PH 101 (g) 40 40 40 EC (g) 10 10 10 CA (g) 0,5 1,0 1,5
Cetyl alcol được đun chảy và phối hợp vào dung dịch EC trong cồn để
làm tá dược dính. Các bước bào chế Pellet được tiến hành theo phương pháp
ghi ở mục 2.2.2. Hiệu suất và cảm quan của pellet được trình bày ở bảng 2.10.
Bảng 2.10: Hiệu suất và hình thức pellet của các công thức với tỷ lệ CA khác nhau Công thức Hiêu suất (%) Nhận xét CT7 80,6 Pellet tròn, đều, bề mặt nhẵn CT8 83,3 Pellet tròn, đều, bề mặt nhẵn CT9 85,8 Pellet tròn, đều, bề mặt nhẩn Nhận xét:
Khi có mặt cetyl alcol, được pellet tạo ra vẫn tròn, đều, bề mặt nhẩn, và hiệu suất tăng lên một chút. Nhưng theo kết quả trên cho thấy sự khác nhau của tỉ lệ CA trong công thức không ảnh hưởng nhiều tới hiệu suất tạo ra pellet. Lý do ở đây có thể là do tỷ lệ CA nhỏ hơn nhiều so với khối ỉượng của cả khối bột vì vậy khả năng tạo cầu không bị ảnh hưởng nhiều.
Tiến hành thử độ hòa tan của các pellet trên theo phương pháp nêu ở mục 2.2.3 thu được kết quả thể hiện ở bảng 2.11.
Bảng 2.11: Đánh giá sự giải phóng dược chất của các công thức pellet có mặt cetyl alcol
Thòi gian
(p h ú t)
% dược chất được giải phóng
CT7 CT8 CT9 10 78,5 68,6 64,8 20 90,5 81,1 72,2 30 97,3 90,9 74,1 40 99,1 96,4 78,5 50 99,9 99,7 85,4 OD
M
100 iá Oa5
80
ãb'S 60
I . I 20 0Hình 2.4: Biểu diễn sự giải phóng dược chất khi có mặt cetyl alcol Nhận xét:
Sau khoảng thời gian 40 phút pellet glyceryl trinitrat trong CT7, CT8, đã giải phóng được gần 100%. Duy chỉ có CT9 là khả năng giải phóng có chậm hơn. Điều này cho thấy khi lượng CA tăng thì tốc độ giải phóng dược chất được kéo dài hơn. CA là một tá dược béo có khả năng duy trì giải phóng của
CT7ị
CT8j -±—CT9Ỉ
dược chất, tuy nhiên không thể sử dụng lượng quá nhiều trong công thức do khối lượng pellet sẽ tăng lên, mặt khác ở tỷ lệ cao pellet có xu hướng bị mềm ở nhiệt độ cao làm khó khăn cho quá trình bao. Trong 10 phút đầu, dược chất vẫn giải phóng ồ ạt (tất cả 3 công thức đều giải phóng trên 60% trong 10 phút đầu), điều này là hoàn toàn phù hợp vì trong công thức hàm lượng GTN là rất nhỏ và lactose - một tá dược hút nước tạo ra kênh khuyếch tán dược chất, có mặt trong công thức với hàm lượng lớn.
Như vậy với một lượng EC và CA như trong các công thức khảo sát, thì khả năng giải phóng của dược chất vẫn chưa thể kiểm soát được, vì vậy chúng tôi tiến hành bao màng để kéo dài sự giải phóng dược chất.
Kết luận: Chúng tôi lựa chọn công thức CT9 để tiếp tục nghiên cứu kéo dài giải phóng dược chất vì các lý do sau:
- Về cảm quan cho thấy pellet tròn, đều.
- Hiệu suất cao nhất trong các công thức: 85,8%
- Tốc độ giải phóng dược chất chậm nhất so với các công thức khảo sát.
2.3.3.4. Khảo sát một sô đặc tính của pellet glyceryl trinitrat chưa bao
Chúng tôi tiến hành bào chế 3 mẻ pellet glyceryl trinitrat theo công thức CT9 để đánh giá một số chỉ tiêu về khối lượng riêng biểu kiến, tốc độ chảy, độ mài mòn, độ ẩm và hàm lượng pellet theo các phương pháp đã mô tả ở mục 2.2.4 kết quả thu được như sau:
- Cảm quan: màu trắng, tròn, đều
- Hàm lượng glyceryl trinitrat trong pellet: 1,06 ± 0,04 (%)
Nhận xét: Các kết quả cho thấy pellet glyceryl trinitrat có độ trơn chảy tốt, độ bền cơ học cao, và hàm lượng glyceryl trinitrat trong pelllet cao.
Độ mài mòn (% kl/kl): Độ ẩm:
Độ trơn chảy:
Khối lượng riêng biểu kiến:
0,2 ± 0,05 (%) 4,4 (%)
13,43 ± 0,889 (gam/giây) 0,71 (g/ml)
2.33.5. Dự kiến tiéu chuẩn của pellet glyceryl trinitrat chưa bao
Dựa theo kết quả khảo sát, tiêu chuẩn cho pellet glyceryl trinitrat được đề
xuất như sau:
- Hàm lượng glyceryl trinitrat trong pellet: > 1,0 (%)
2.3.4. Nghiên cứu bào chê pellet glyceryl trinitrat TDKD
Chúng tôi bào chế mỗi mẻ bao 500g pellet theo công thức CT9 và tiến hành bao màng để kiểm soát sự giải phóng dược chất, cơ sở bao màng dựa trên cơ chế hệ màng bao khuy ếch tán dùng ethyl cellulose.
Thành phần màng bao dự kiến như sau:
Polyme thực hiện quá trình kiểm soát sự giải phóng dược chất được lựa chọn là EC - đây là polyme hay được sử dụng trong bào chế các dạng thuốc kéo dài do nó có đặc tính không mùi, không vị, có độ ổn định tương đối cao, không hút ẩm, có độ nhớt vừa phải, thích hợp cho quá trình bao.
Chất hóa dẻo: là thành phần không thể thiếu trong quá trình bao. Chất hóa dẻo có nhiều loại, chúng tôi lựa chọn tributhyl phthalat để tăng độ bền, độ dẻo dai của màng. Ngoài ra theo một số tài liệu thì dẫn chất este của buthyl khi kết hợp với EC làm khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn.
Dung môi: do EC và TBP hai chất đều sơ nước, chúng tôi sử dụng ethanol 96° làm dung môi chính do dung môi này hòa tan được EC, TBP, dễ bay hơi, và không độc.
Với thành phần màng bao như trên, chúng tôi tiến hành đánh giá ảnh hưởng của hàm lượng các thành phần đến khả năng giải phóng dược chất.
- Cảm quan:
- Độ mài mòn (% kl/kl): - Độ ẩm:
- Độ trơn chảy:
- Khối lượng riêng biểu kiến:
màu trắng, tròn, đều < 0,5
< 5 %
> 12,5 (gam/giây) 0,7 ± 0,05 (gam/ ml)
2.3.4.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ EC đến khả năng kéo dài giải phóng dược chất
Tiến hành đánh giá khả năng kéo dài với các tỷ lệ EC khác nhau, tăng dần theo tỉ lệ 2%, 4%, 6% khối lượng pellet đem bao, tỷ lệ TBP được chọn là
10% EC.
Bảng 2.12: Công thức khảo sát với tỷ lệ EC khác nhau trong thành phần màng bao
Thành phần Công thức
CTB-1 CTB-2 CTB-3
EC (%) 2% 4% 6%
TBP (% so với EC) 10% 10% 10%
V cồn (ml) vừa đủ vừa đủ vừa đủ
Pellet được bao theo phương pháp ghi ở mục 2.2.3. Sau khi bao để ổn định 24 h, sau đó tiến hành thử độ hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.4. Kết quả thu được trình bày ở bảng 2.13 và hình 2.5.
Bảng 2.13: % giải phóng của GTN với tỷ lệ EC khác nhau của màng bao
Thời gian
(giờ)
Lượng glyceryl trinitrat giải phóng (%)
CTB-1 CTB-2 CTB-3
1 49,5 32,1 13,5
2 58,8 43,5 28,8
3 68,2 54,7 31,7
4 73,1 63,5 42,5
5 88,6 72,8 54,8
6 98,5 79,7 62,7
7 99,8 88,1 66,9
8 99,9 91,2 71,5
w> ẹ 100 ♦---- ♦ ẳ 80 'ẫo 60 z *— CTB-2 CTB-3 0 0 2 4 6
Thời gian (giờ)
8 10
Hình 2.5: % GTN giải phóng khi màng bao có tỷ lệ EC khác nhau
Nhận xét:
Với ba công thức trên, sự giải phóng GTN đều được kéo dài hơn so với mẫu chưa bao. Điều này cho thấy khi tỷ lệ EC so với lượng pellet đem bao tăng thì khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tăng lên hay nói cách khác là tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với lượng EC.
Khi tỷ lệ EC là 2% thì lượng GTN giải phóng nhiều ngay ở giờ đầu tiên (49,5%), chứng tỏ pellet được bao chưa kiểm soát tốt sự giải phóng GTN.
Với mẫu bao có tỷ lệ EC 4% thì sự giải phóng đã duy trì được 8 giờ. Với mẫu bao có tỷ lệ EC 6%, dược chất giải phóng chậm hơn hai mẫu 2% và 4%. Sau 8 h pellet vẫn chưa giải phóng hết (mới chỉ giải phóng 71,5%). Điểu này cho thấy tỷ lệ EC càng lớn thì thời gian giải phóng của dược chất
