Phân tích phổ hồng ngoại cho phép phân tích được các dải hấp phụ đặc trưng của dao động hóa trị và dao động biến dạng của các nhóm chức và các liên kết điển hình trong cấu trúc phân tử của chất được ghi phổ.
Trên phổ đồ của SCMC, ta cũng thu được các dải hấp thụ đặc trưng của nhóm carbonyl của carboxymethyl xuất hiện tại số sóng 1687 cm-1, nhóm carbonyl của ion lưỡng cực (anion carboxylat) xuất hiện tại số sóng thấp hơn là 1634 cm-1.
d. Phổ khối lượng.
Kết quả phân tích phổ khối lượng của SCMC tổng hợp được đều có các pic phân tử có số khối đúng với số khối của chất đã dự kiến. Trong phổ đồ thấy có xuất hiện các píc [2M-H]- có rất nhiều nguyên nhân khác nhau: Do bản thân SCMC là một aminoacid nên có thể tồn tại ở dạng dimmer, do phản ứng của các nhóm -NH2 và – COOH hoặc cũng có thể do mẫu pha quá đặc dẫn tới tình trạng này.
e. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân.
Phổ cộng hưởng từ proton cho phép nhận biết được các dạng proton và số lượng proton của từng chất tạo thành.
Trên phổ 1H-NMR của carbocIstein cho thấy 2 proton tại C-3 cho tín hiệu dưới dạng 1 cặp doublet doublet do tương tác với 1 hydro bất đối ở vị trí C-2. Tín hiệu 2 proton ở vị trí C5 dạng singlet có độ chuyển dịch hóa học tại 3,4 ppm. Do tương tác với 2H tại vị trí C3 nên tín hiệu proton ở vị trí C2 cho tín hiệu doublet doublet với giá trị 3,9 ppm. Tín hiệu các proton của nhóm NH2 và các nhóm COOH không xuất hiện trên phổ do có sự trao đổi hydro với dung môi đo phổ là nước (tín hiệu tại 4,7 ppm). Từ kết quả phân tích cấu trúc, chúng tôi kết luận sản phẩm thu được là carbocIstein.
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT. Kết luận:
1. Xây dựng được quy trình tổng hợp carbocistein quy mô 1kg/mẻ từ nguồn nguyên liệu là L-cystein hydroclorid monohydrat. Cấu trúc sản phẩm được khẳng định qua các kết quả phân tích các phổ IR, MS, 1H-NMR. Khảo sát được một số yếu tổ ảnh hưởng tới hiệu suất quá trình tổng hợp.
2. Kiểm nghiệm hàm lượng carbocistein tổng hợp được đạt tiêu chuẩn BP2007.
Đề suất:
Với kết quả đã đạt được, chúng tôi hi vọng đã góp phần vào việc nghiên cứu tổng hợp carbocistein phù hợp với điều kiện nước nhà để tạo nguồn nguyên liệu phục vụ ngành công nghiệp Dược. Để tiếp tục phát triển các kết quả đã đạt được, chúng tôi có đề xuất sau:
- Nghiên cứu, hoàn thiện quy trình để đưa vào triển khai ở quy mô pilot. - Nghiên cứu độ ổn định của carbocistein.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
a. Tiếng Việt
1. Bộ Y Tế (2009), “Các bệnh đường hô hấp”, Nhà xuất bản Y học, pp.90-94. 2. Bộ Y Tế (2009), “Hóa học hữu cơ”, Nhà xuất bản Y học, tập (II), pp.203-
211.
3. Bộ Y Tế, Dược thư Việt Nam, 2007.
4. Đào Nguyệt Sương Huyền (2011), “Nghiên cứu tổng hợp Carbocystein từ L- cystin”, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
5. Hồ Hoàng Nhân (2009), “Nghiên cứu cải tiến quy trình thủy phân Keratin và bàn tổng hợp N-acetyl-L-cystein”, Luận văn Thạc sĩ Dược Học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
6. Thái Doãn Tĩnh, (2005), “Cơ chế và phản ứng hóa học hữu cơ”, Nhà xuất bản Khoa học kỹ thuật, tập 2, 5-9.
7. Mim.com (2010), Cẩm nang sử dụng thuốc Việt Nam.
8. http://suckhoedoisong.vn/bac-si-tra-loi/cac-benh-duong-ho-hap-moi-quan- tam-cua toan-xa-hoi-2010123092731892.htm.
9. http://www.rosix.com.vn/index.php/tin-tuc/427-ho-va-thuoc-tieu-dom.html.
b. Tiếng Anh
10.Alan B. A. et al. (1985), “Amino acid”, Humana Press.
11.Amstrong. M. D and Lewis. J. D. (1951), “Thioether derivatives of cysteine and homocysteine”, J. Org. Chem, 16, pp.749.
12.Antonio M. et al. (2009), “Carbocysteine, clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases”, Expert.opin. Pharmacother, Yale University, 10(4), pp.693-7035.
13.Alfred M. A. (1978), “Process for the production of high purity S- carboxymethyl-L-cyssteine”, US4129593.
14.Bicroft. B. W. et al. (1972), “Amino acid, peptides and protein”, The Ryal society of chemistryLondon, 4, pp.1-31.
15.Brow D. T. (1988), “Carbocysteine”, Drug Intell Clin Pharma, 22, pp.603- 608. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
16.Colombo B. et al., (1994), “Stimulation of Cl-secretion by mucoactive drug S-carboxy-methylcysteine-lysine salt in the isolated rabbit trachea”, Eur Respir. 7: pp.1622-1628.
17.Calvert. C và Hooper, (2008), “The role for S-carboxymethylcysteine (carbocisteine) in the management of chronic obstructive pulmonary disease”, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 3(4), pp.659-669.
18.Davies J.Z et al., (2005), Chem. Res. Toxicol. 18(8), pp. 1232–1241.
19.Decramer. M and Janssens. W., (2010), “Mucoactive therapy in COPD”, Eur. Respir. Rev., 19 (116), pp. 134-140.
20.Donovan S., C., Karen S, “Amino acid chemistry”, University of Oregon, pp.84-90.
21.Donald F. H, Harland H. Y. (1947), “Recovery of cysteine”, USP 2414303, The United States Patent and Trademark Office.
22.Earl Pierson et al., (1946), “Processes for preparing substituted propanoic acid”, USP 2460785.
23.Gooch, J.W., (2007), “Axit amin”, Springer New York, pp.49.
24.Goodmans. L et al.., (1958), “Potential anticancer agents V. Some sulfur- substituted derivatives of cysteine”, J. Org. Chem., 23, pp.1251.
25.González-García. J et al. (1998), “Industrial synthesis of Cysteine derivatives”, European Research Conference, Agelonde, La Londe Les Maures, France.
26.Hillas, Georgios et al. (2013), “Antioxidants and mucolytics in COPD management”, University of Athens Medical School, Athens, Greec.
27.Hamilton C. A., Miller W. H. et al, “Strategies to reduce oxidation stress in cardiovascular disease”, Clin Sci, (2004), 106; 219-234
28.Ishibashi. Y, K.F., (2004), “Effects of carbocisteine on altered activities of glycosidase and glycosyltransferase and expression of Muc5ac in SO2- exposed rats”, Eur.J.Pharmacol, 478 (1-3), pp.1-15.
29.Ishibashi. Y, T.G., Inouye. Y and Taniguchi. A (2010), “Carbocisteine normalizes the viscous property of mucus through regulation of fucosylated and sialylated sugar chain on airway mucins”, Eur.J.Pharmacol 641 (2-3), pp.226-228.
30.Martin. R et al., (1976), “The effect of mucolytic agents on the rheologic and transport properties of canine tracheal mucus”, Chest, 70(4), pp.506-513. 31.Mighelland. A. D et al. (1979), “S-Carboxymethyl-L-cysteine”, Acta Cryst.,
B35, pp.1258-1261.
32.Maurice Joullie, et al., (1967), “Nail strengthener containing S- carboxymethylcysteine and salts thereog”, US 3326762.
33.Merck and Co. Inc., The Merck Index. 13th edition on CD, USA, 2001. 34..Mutsuo Yamaya et al. (2010), “Inhibitory effects of carbocisteine on type A
seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells”, ẠP- Lung physiol. ẠP- Lung physiol, 299 (2), pp.160-168.
35.Steventon G. B., (1999), “Diurnal variation in the metabolism of S-carboxy methyl-L-cysteine in humans”, Drug metab Sispos, 27, pp.1092-1097.
36.Schubert và Michaelis. L, (1934), “The reaction of iodoacetic acid on mercaptans and amines”, J. Biol. Chem, 106: pp.340.
37.Pierson E., Harrisonburg and Max T. (1946), “Processes for preparing substituted propanoic acid”, US 2460785.
38.Pinamonti.S et al, (2001), “Antioxidant activity of carbocysteine lysine salt monohydrate”, Vol 43, Ferrara, Italy.
39.Tanaka, Kazuo Nakayasu, (1984), “Process for producing S- carboxymethylcysteine”, UK Patent application GB2140009.
40.Tepel M. et al, “The anti-oxidant acetylcysteine reduces cardiovascular event in patients with end-stage renal failure, a randomized, controlled trial”,
Circulation, (2003), 106, 567-573.
41.Kenzo Yokozeki, Akira Kaminura and Koji Kubota (1988), “Asymmetric synthesis of S-carboxymethyl-L-cystein by a chemicoenzymatic method”.
Agric. Biol. Chem, 52 (9).
42.Ken-Ichi Ishiwata, T.N., Masao Shimada and Nobuyoshi Makiguchi (1989), “Production of S-(carboxymethyl)-l-cysteine from l-serine with tryptophan synthase”.
43.The Bristish Pharmacopoeia Commission (2007), Bristish Pharmacopoeia. the edition on CD-rom. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
c. Tiếng Pháp
44.Bethge Horst, K., Martens Jürge (1984), "Procédé pour la séparation du racémate S-(carboxyméthyl)-(R,S)-cysteine", Traduction du Brevet Europeen No.82107698.
45.Maurice Joullie, M.L., Gabriel Maillard et Piere Muller (1962), “Dérivés de cystéine et leur preparation”, FR19610852991.
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: Phổ hồng ngoại của Carbocistein được tổng hợp từ L-cystein hydroclorid monohydrat.
PHỤ LỤC 2: Phổ khối lượng của Carbocistein được tổng hợp từ L-cystein hdroclorid monohydrat.
Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại của Carbocistein được tổng hợp từ L-cystein hydroclorid monohydrat.