23. Xử lý số liệu
3.4. Tác dụng không mong muốn
Chúng tôi thống kê các TDKMM có liên quan chặt chẽ đến corticoid trong toàn bộ mẫu nghiên cứu, đồng thời xem xét sự phân bố của các TDKMM theo các mức liều, kết quả được thể hiện trong bảng 3.11.
Bảng 3.11. TDKMM của MP trong mẫu nghiên cứu.
Liều cao Liều thấp rỵi Ả Tồng sôẴ
TDKMM (N=■24) (N= 33) p (N--57)
N % N % N %
1. Nhiễm trùng 6 25,0 1 21,2 0,9 13 22,8
2. Tăng huyết áp 6 25,0 6 18,1 0,8 12 21,0
3. Rối loạn tâm thần 2 8,3 1 3,0 0,8 3 5,3
4. Bộ mặt Cushing 1 4,2 1 3,0 1,0 2 3,5
5. Rối loạn điện giải nặng 2 8,3 0 0 0,3 2 3,5
6. Mụn trứng cá 1 4,2 0 0 0,9 1 1,7
7. Rạn da 1 4,2 0 0 0,9 1 1,7
Nhân xét:
♦ Nhiễm trùng là TDKMM thường gặp nhất (22,8%) và cũng chiếm tỉ lệ cao nhất ở mỗi mức liều: ở liều cao là 25,0% và ở liều thấp là 21,2%. Tiếp theo là THA (21,0%), ở liều cao là 25,0% và ở liều thấp là 18,1%.
TDKMM rối loạn tâm thần có tỉ lệ là 5,3%, các TDKMM có cùng tỉ lệ 3,5% là: bộ mặt Cushing, rối loạn điện giải nặng. Các TDKMM có cùng tỉ lệ 1,7% là rạn da, mụn trứng cá.
Trong nhóm nhiễm trùng (N=43), nhiều nhất là nhiễm khuẩn hô hấp (viêm phế quản - phổi, viêm mũi - họng) chiếm 77% (N=10), số còn lại bao gồm đau mắt đỏ, thủy đậu và lỵ chiếm 23% (N=3). Như vậy trong tổng số trẻ bị nhiễm trùng, tỉ lệ nhiễm khuẩn là 85% và tỉ lệ nhiễm virus là 15%.
♦ So sánh tỉ lệ các TDKMM theo 2 mức liều thấy không khác biệt rõ rệt (p>0,05).
Tỉ lệ bệ nh nh ân (% ) ---1---1---1---1---1---1---<
Nhiễm THA Rối loạn Bộ mặt RLĐG Rạn da Mụn trứng trùng tâm thần Cushing nặng cá
Ghi chú: RLĐG: rối loạn điện giải
Hình 3.17. Tỉ lệ gặp các TDKMM trong mẫu nghiên cứu.
Nhiễm THA RL tâm Bộ mặt RL điện Rạn da Mụn trứng
trùng thần Cushing giải nặng cá
m Liều cao □ Liều thấp I
* Ghi chú: HA: huyết áp; RL: rối loạn
PHẦN 4.
BÀN LUẬN
4.1. VẺ TUỒI VÀ GIỚI.
♦ Trước khi dùng MP, các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đã dùng corticoid trên 2 tuần mà không đáp ứng, như vậy là đáp ứng kém với steroid. Bảng 3.1 cho thấy tuổi TB của 57 trẻ là 11,6 ± 3,6. Nhóm 11-15 tuổi chiếm tỉ lệ lớn nhất (75%). Tỉ lệ HCTH tiên phát là 93%.
Ở trong nước, theo Lê Nam Trà [14] lứa tuổi hay mắc HCTH tiên phát là 5 - 10 tuổi; theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Sáng [10] tuổi TB của nhóm HCTH tiên phát kháng steroid là 7,33 ±4,0. Ở nước ngoài, theo ISKDC (trích
[27]) ữẻ mắc HCTH kháng steroid chủ yếu dưới 7 tuổi.
Như vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi tuổi TB và nhóm tuổi bị bệnh phổ biến cao hơn rõ rệt so với nghiên cứu của các tác giả trên (p<0,05), đồng thời giống với kết quả của Phạm Thế Thạch [11] khi nghiên cứu HCTH tiên phát tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai là thể tiên phát phân bố nhiều nhất ở nhóm 1 1 - 1 5 tuổi.
Nguyên nhân có thể do MP truyền tĩnh mạch là thuốc được lựa chọn hàng thứ 2 sau prednisolon, chủ yếu trên những bệnh nhân có bệnh cảnh phức tạp, như: mắc bệnh lâu năm, hay tái phát, HCTH thứ phát, HCTH kháng steroid,...những trẻ này thường là trẻ lớn. Còn những trẻ nhỏ hom 5 tuổi thường có bệnh cảnh đơn thuần, đáp ứng tốt với prednisolon. Mặt khác tuổi bệnh nhi thể tiên phát như vậy có thể là đặc điểm của khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai.
♦ Tỉ lệ nam : nữ trong nghiên cứu của chúng tôi là 1,3 : 1, giống với nghiên cứu của Lê Thị Ngọc Dung và c s trên HCTH kháng steroid tại bệnh viện Nhi Đồng I [4], nhưng ít hơn so với [10] (2,1 : 1).
Ở thể tiên phát chủ yếu là trẻ trai, thể thứ phát 100% là trẻ gái (p<0,05). Lý do là số trẻ mắc HCTH thứ phát ữong nghiên cứu của chúng tôi 100% bị bệnh trên nền lupus ban đỏ hệ thống mà bệnh này lại mắc > 90% ở nữ giới [3].
4.2. VẺ ĐẶC ĐIẾM BỆNH sử.
Theo bảng 3.2, trong số những trẻ đã được chẩn đoán HCTH trước khi vào viện ở nghiên cứu của chúng tôi, chiếm tỉ lệ nhiều nhất là tái phát lần 1 và 2 (66,7%). 30,3% trẻ không rõ số lần tái phát do chuyển viện từ nơi khác đến hoặc là bệnh nhân của Khoa đang điều trị ngoại trú nên không ghi trong bệnh án. Như vậy có thể thấy HCTH là 1 bệnh kéo dài dai dẳng và chữa trị tốn kém gây nhiều khó khăn cho cuộc sống của bệnh nhân.
Trong nhóm trẻ trên bệnh án có ghi chép thời gian bị bệnh, bị bệnh trong vòng 1 tháng đến 1 năm chiếm tỉ lệ lớn nhất (75,8%), điều đó là dễ hiểu bởi bệnh viện Bạch Mai ở tuyến TW nên đa số bệnh nhân không có điều kiện nhập viện ngay khi mới phát hiện bệnh. Trong đó 66,7% trẻ đã tái phát từ 1-2 lần/năm, 1 trẻ đã trở nên tái phát thường xuyên (3 lần/năm).
Xem xét việc sử dụng corticoid của trẻ trước khi vào viện (bảng 3 .3) thấy trên 70% trẻ đã dùng, chủ yếu prednisolon. Tỉ lệ đã được dùng prednisolon trước MP truyền tĩnh mạch là 87,7%. Từ đó thấy rằng prednisolon chưa phải là liệu pháp ữiệt để trên HCTH. Nhất là đối với HCTH đáp ứng kém với steroid, việc điều trị gặp nhiều khó khăn, chưa kể sử dụng prednisolon thời gian chưa đủ thì tỉ lệ tái phát trong vòng 1 năm lên đến > 80% [31]. Cần phải tìm ra một liệu pháp hữu hiệu điều trị HCTH đáp ứng kém với steroid có thể áp dụng ngay từ tuyến dưới, là nơi điều trị ban đầu cho đa số bệnh nhi.
4.3. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA METHYLPREDNISOLON TRUYỀN TĨNH MẠCH.
4.3.1. Cách sử dụng.
MP truyền tĩnh mạch được dừng ở 2 mức liều. Liều thấp được dùng cho đợt phát bệnh đầu tiên và đợt tái phát trên mọi thể lâm sàng, có thể thay thế prednisolon với liều lượng được tính toán để đạt hiệu lực tương đương [1], [6], [9], [24], Liều cao được chỉ định cho HCTH kháng steroid: bệnh nhân đã dùng prednisolon liều tấn công 2mg/kg/24h trong 4 - 6 tuần mà protein niệu vẫn còn [5], [10], [14], [17], [23], [25], [31], [34],
Trong nghiên cứu này chúng tôi đã theo dõi kết quả trong 4 năm từ 2003 - 2006 của một hướng sử dụng MP truyền tĩnh mạch mới, đó là sử dụng cho bệnh nhi thể đáp ứng kém với corticoid: đã dùng corticoid > 2 tuần mà protein niệu vẫn còn. Bệnh nhân được chia làm 2 nhóm, tương ứng với 2 mức liều khác nhau đã được dùng với chế độ liều như sau:
+ Liều thấp 0,5 - 5mg/kg/24h (không dùng liều < 0,5mg vì không gây đủ đáp ứng), dùng liên tục đến khi ngừng.
+ Liều cao 10 - 30mg/kg (không dùng liều > 30mg vì đây là liều tối đa được khuyến cáo trong các tài liệu ừên), hoặc dùng liên tục, hoặc cách nhật, hoặc cách tuần đến khi ngừng. Liều lượng TB trong nhóm liều cao là 16,4 ± 6,1 mg/kg.
Chúng tôi thấy MP truyền tĩnh mạch đã mang lại hiệu quả rõ rệt trên các bệnh nhân đáp ứng kém với corticoid. Sự thuyên giảm bệnh được biểu hiện cụ thể qua sự thay đổi protein niệu, phù, protein máu và cholesterol máu.
4.3.2. Protein niêu.
♦ MP truyền tĩnh mạch đã làm giảm protein niệu một cách nhanh chóng ở phần lớn bệnh nhi. Bảng 3.4 cho thấy số bệnh nhân protein niệu (-) là 37,0%. Trong số bệnh nhân còn protein niệu, 48,0% là giảm 1 phần, chỉ có 15,0% không thuyên giảm.
Kết quả các nghiên cứu sử dụng MP truyền tĩnh mạch liều cao (pulse therapy) trên bệnh nhi HCTH kháng steroid như sau:
Ở trong nước, Nguyễn Ngọc Sáng [10] áp dụng trên 53 bệnh nhi, liều 30mg/kg, cho kết quả 33,33% thuyên giảm hoàn toàn (protein niệu âm tính), 35,71% không thuyên giảm.
Ở nước ngoài, Waldo và c s [32], trên 13 bệnh nhi, liều 20mg/kg, có 5 bệnh nhân protein niệu (-) (38,4%) và 6 bệnh nhân không thuyên giảm (46,1%). Năm 1995, Tune và Mendoza [31] đã đưa ra một liệu trình MP truyền tĩnh mạch cho bệnh nhân HCTH kháng steroid, liều 30mg/kg, hiện nay đang được áp dụng rộng rãi trên thế giới và được đưa vào Phác đồ điều trị tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai. Kết quả của một số tác giả nước ngoài đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng ừên cơ sở liệu trình này:
+ Tune và Mendoza [31], trên 32 bệnh nhân có 33% không đáp ứng. + Yorgin và c s [34], ừên 11 bệnh nhân là trẻ nhỏ dưới 5 tuổi, 81% protein niệu (-) và không có bệnh nhân không đáp ứng.
+ Mori và c s [26], trên 9 bệnh nhân, có 4 protein niệu (-) (44,4%) và 2 không đáp ứng (22,2%).
Như vậy kết quả khảo sát của chúng tôi so với kết quả nghiên cứu của các tác giả trên thì thấy: tỉ lệ protein niệu (-) tương đương, tỉ lệ không giảm protein niệu thấp hơn. Riêng Yorgin và c s thử nghiệm trên bệnh nhi tuổi khởi bệnh rất nhỏ nên đáp ứng với MP mạnh hơn [34], Phương pháp sử dụng MP mới mà chúng tôi khảo sát có ưu điểm hon đó là thời gian cho bệnh nhân dùng prednisolon ban đầu giảm 1 nửa (2 tuần so với 4 tuần), liều MP trung bình thấp hon rất nhiều, như vậy giảm được nguy cơ phải dùng corticoid liều rất cao và thời gian dài gây nhiều TDKMM, mặt khác việc sử dụng sớm MP truyền tĩnh mạch tránh bệnh tiến triển quá nặng gây khó khăn cho điều trị. Tuy các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi chưa đủ tiêu chuẩn ở thể kháng steroid song hầu hết đều là trẻ lớn, đã mắc bệnh lâu năm, hay tái phát, bệnh cảnh phức tạp, những kết quả ữên protein niệu như vậy là rất khả quan.
♦ Khi so sánh 2 mức liều thì thấy, liều thấp cũng có hiệu quả bằng liều cao, thậm chí tỉ lệ protein niệu (-) cao hơn (43,8% so với 27,3%) và tỉ lệ còn protein niệu thấp hơn (56,3% so với 72,7%), tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Như vậy nên ưu tiên dùng MP liều thấp cho bệnh nhân để tránh các tai biến và giảm chi phí điều trị.
4.3.3. Phù.
Bảng 3.5. cho thấy hiệu quả của MP trên phù rất tốt: 63% hết phù ữong đó có 1 trẻ tiên lượng nặng ở thể thứ phát, chỉ 37% còn phù. Kết quả của [32] “ là 54% hết phù, 46% còn phù; kết quả của [26] là 60% hết phù, 40% còn phù.
Như vậy kết quả khảo sát của chúng tôi tương đương, có phần tốt hơn các nghiên cứu trên.
Khi so sánh 2 mức liều thì thấy có hiệu quả như nhau trên phù (p>0,05). Điều này càng khẳng định việc ưu tiên sử dụng MP liều thấp trên
những bệnh nhân đáp ứng kém với corticoid không làm giảm hiệu quả điều ữị.
4.3.4. Protein máu và cholesterol máu.
Trong toàn bộ mẫu nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 48/57 trẻ có xét nghiệm protein máu và 39/57 trẻ có xét nghiệm cholesterol máu sau sử dụng MP. Tuy nhiên theo bảng 3.6 và 3.7 tỉ lệ bệnh nhân protein máu tăng và cholesterol máu giảm rất cao: 64,6% và 59,0% tương ứng. Trong nhóm protein niệu (-) sau MP, tỉ lệ bệnh nhân protein máu tăng là 90,3%. Trong nhóm protein máu tăng sau MP, tỉ lệ cholesterol máu giảm là 73,8%. Chứng tỏ tác dụng của MP lên sinh hóa máu bệnh nhân HCTH rất tốt, nhưng có lẽ thời gian sử dụng thuốc tương đối ngắn nên việc xét nghiệm chưa được đầy đủ.
Kết quả của Mori và c s [26] là 66% bệnh nhân protein máu tăng rõ rệt sau 3 tháng; nghiên cứu của Tune và Mendoza [31] có kết quả 66% bệnh nhân tăng protein máu sau 18 tuần theo dối. Như vậy kết quả khảo sát của chúng tôi tương đương.
4.4. Đ ộ DÀI THỜI GIAN DÙNG THUỐC VÀ TỔNG LIỀU.
4.4.1. Độ dài thời gian dùng thuốc.
Theo bảng 3.8, thời gian dùng thuốc TB là 10,3 ± 6,5 ngày, ở liều cao là 10,1 ± 7,0 ngày, ở liều thấp là 10,4 ± 6,2 ngày, không có khác biệt nào giữa 2 mức liều (p>0,05), thời gian như vậy là ngắn. Thời gian dùng thuốc trên bệnh rứiân kháng steroid trong nghiên cứu của một số tác giả như sau:
+ Theo Nguyễn Ngọc Sáng [10], dùng cách nhật trong trung bình khoảng 10 ngày, sau đó theo dõi trong tối thiểu 6 tháng.
+ Theo Waldo và c s [32], dừng cách nhật trong ít nhất 6 tuần, sau đó theo dõi trong tối thiểu 4 tháng.
+ Theo Tune và Mendoza [31], dùng cách nhật trong ít nhất 2 tuần, 1 liệu trình đầy đủ 82 tuần, sau đó theo dõi trong hơn 6 năm để kết luận về hiệu quả lâu dài của thuốc.
Những bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có hạn chế về mặt kinh phí và thời gian, hơn nữa đều là trẻ còn đang đi học nên không thể nằm viện điều trị quá lâu. Với thời gian dùng thuốc ngắn như vậy nhưng đã thu được những kết quả tốt trên lâm sàng và xét nghiệm, điều đó rất đáng khích lệ.
Thống kê thời gian dùng thuốc để đạt hiệu quả điều trị (bảng 3.8), chúng tôi thu được các kết quả:
+ Thời gian dùng thuốc TB để protein niệu (-) là 11,7 ± 6,3 ngày. + Thời gian dùng thuốc TB để đạt hiệu quả hết phù là 13,3 ± 6,1 ngày. Không thấy có khác biệt nào giữa 2 mức liều (p>0,05).
Chúng tôi xin bàn luận thêm ở đây về ảnh hưởng của thời gian dùng thuốc lên hiệu quả điều trị. Bảng 3.9. cho thấy thời gian dùng thuốc TB của nhóm bệnh nhân hết phù và không hết phù khác biệt rõ rệt (p=0): 13,3 ±6,1 so với 5,6 ± 3,8, có nghĩa là kéo dài dùng thuốc trên bệnh nhân sẽ tăng tỉ lệ giảm phù. Nhưng thời gian dùng thuốc của nhóm bệnh nhân protein niệu (-) và còn protein niệu như nhau (p>0,05), tức là kéo dài dùng thuốc cũng không giảm được protein niệu ở những bệnh nhân không đáp ứng. Nguyên nhân có lẽ là các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi hầu hết là trẻ lớn, ở thể nặng, lại đáp ứng kém với steroid, nên việc điều trị kéo dài kèm thêm các thuốc hỗ trợ trên những trẻ không thuyên giảm protein niệu thì chỉ có tác dụng giảm phù.
4.4.2. Tổng liều cho 1 đạt điều trị.
Theo mục 3.3.2, tổng liều chung đã sử dụng trong toàn mẫu là 58,2 ± 70,3 (mg/kg), nhỏ hơn rất nhiều so với kết quả của [10] là 132,0 ± 54,0 (mg/kg), kết quả của [34] là 744,0 ± 315,0 (mg/kg). Lý do là thời gian dùng thuốc ừong nghiên cứu của chúng tôi ngắn hon nhiều so với các thử nghiệm lâm sàng trên, không chỉ dùng liều cao mà cả liều thấp cho bệnh nhân, nhưng có thể nói với một phương pháp sử dụng MP truyền tĩnh mạch với tổng liều thấp mà gây được đáp ứng điều trị trên những bệnh nhân nặng như vậy là rất khả quan.
Trong kết quả của chúng tôi, tổng liều ở liều cao là 107,9 ± 85,3
(mg/kg), liều thấp 22,0 ± 14,6 (mg/kg). Vì liều lượng của 2 mức chênh lệch rất nhiều cộng với thời gian sử dụng như nhau nên tổng liều chênh lệch lớn.
Tổng liều để protein niệu (-) toàn mẫu là 56,6 ± 80,9 (mg/kg), trong đó ở liều cao là 130,3 ± 121,9 (mg/kg), liều thấp là 25,0 ± 16,8 (mg/kg).
Tổng liều để đạt hiệu quả hết phù toàn mẫu là 75,7 ± 83,9 (mg/kg), trong đó ở liều cao là 144,4 ± 94,3 (mg/kg), ở liều thấp 27,7 ± 15,7 (mg/kg).
Như vậy liều cao và liều thấp được dùng với thời gian tương đương, đạt hiệu quả điều trị tương đương nhưng tổng liều chênh lệch từ 4 - 6 lần, điều đó tương ứng với chi phí điều trị của bệnh nhân ở liều cao gấp 4 - 6 lần liều thấp.