Các mẫu HPTR sau khi để ổn định vẫn ở dạng bột tơi xốp, trắng hơi có ánh vàng của dược chất, không có hiện tượng vón cục, chảy lỏng hay biến đổi màu sắc.
2.4.2. Định tính
Thời gian lưu của pic felodipin trong mẫu HPTR sau khi bảo quản tương đương với thời gian lưu của pic felodipin trong mẫu chuẩn và không xuất hiện pic lạ so với mẫu chuẩn (phụ lục 6). Như vậy, sau bảo quản, HPTR vẫn đảm bảo yêu cầu về định tính.
3.4.3. Định lượng
Các mẫu HPTR sau khi để ổn định được định lượng theo phương pháp HPLC. Kết quả trình bày trong bảng sau:
Bảng 3.15. Hàm lượng FDP trong HPTR ban đầu và sau khi bảo quản
Mẫu Hàm lượng FDP
trong mẫu (%)
Hàm lượng FDP trong các mẫu sau khi bảo quản so với ban đầu (%)
Ban đầu 9,850 100
Điều kiện thực
1 tháng 9,804 99,54
3 tháng 9,785 99,34
Điều kiện lão hóa
1 tháng 9,723 98,72
Nhận xét: Hàm lượng dược chất trong HPTR sau thời gian bảo quản trong điều kiện thực và điều kiện lão hóa trên 95% so với ban đầu. Như vậy hàm lượng dược chất trong HPTR vẫn trong giới hạn yêu cầu sau thời gian bảo quản.
3.4.4. Độ tan
HPTR sau khi để ổn định được đánh giá độ tan so sánh với độ tan của nguyên liệu dược chất trong HPTR thời điểm ban đầu và hỗn hợp vật lý. Kết quả được trình bày ở bảng 3.16.
Bảng 3.16. Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HHVL, HPTR ban đầu và sau khi bảo quản
Mẫu thử Độ tan (µg/ml) Mức tăng so với nguyên liệu
Felodipin 318,85 1
HHVL 485,17 1,52
HPTR ban đầu 748,58 2,35
Điều kiện thực sau 3 tháng 714,09 2,24 Điều kiện lão hóa sau 3 tháng 718,48 2,25
Chú thích: Đánh giá độ tan trong dung dịch PLX 1% tại 37oC.
Nhận xét: Độ tan của các mẫu HPTR ban đầu cũng như sau quá trình bảo quản đều được cải thiện rõ rệt so với FDP nguyên liệu và HHVL. Độ tan của HPTR sau thời gian bảo quản nằm trong giới hạn yêu cầu về độ tan của HPTR đã xây dựng.
3.4.5. Độ hòa tan
Bảng 3.17. %FDP giải phóng từ HHVL, HPTR ban đầu và sau bảo quản
Thời gian (giờ)
% giải phóng dược chất theo thời gian (n=3, 𝑋̅)
HHVL HPTR
ban đầu
HPTR bảo quản trong điều kiện thực
HPTR bảo quản trong điều kiện lão
hóa 1 tháng 3 tháng 1 tháng 3 tháng 0,5 28,43 82,09 80,29 74,97 79,28 82,11 1 41,26 92,81 90,17 93,57 91,71 91,78 2 52,68 98,29 96,09 95,55 96,83 97,34 3 60,96 99,02 98,30 96,20 97,65 98,66 4 67,47 101,65 99,09 99,01 100,09 100,70 5 78,60 103,83 102,33 100,22 102,68 103,50
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FDP trong HHVL và HPTR ban đầu và sau thời gian bảo quản của công thức đã chọn
Nhận xét: Nhìn chung các mẫu HPTR sau khi bảo quản có độ hòa tan gần như tương đương với HPTR ban đầu và tốt hơn nhiều so với HHVL. Mức độ giải phóng dược chất tại mỗi thời điểm đều nằm trong khoảng yêu cầu đã xây dựng ở mục 3.3.
3.4.6. Trạng thái vật lý
Tiến hành phân tích phổ nhiễu xạ tia X của HPTR ban đầu và sau khi bảo quản:
Hình 3.12. Phổ nhiễu xạ tia 0 20 40 60 80 100 120 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 HHVL HPTR ĐKT T1 ĐKT T3 ĐKLH T1 ĐKLH T3
Thời gian (giờ)
% FDP
hòa
tan
File: Hue DH Duoc mau lao hoa 3 thang-2.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 18 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5 File: Hue DH Duoc mau he phan tan ran-2.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 11 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5 File: Hue DH Duoc mau thuong 3 thang.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.0 File: Hue DH Duoc mau hon hop vat ly.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.00 File: Hue DH Duoc mau hon hop chat mang.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 11 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: File: Hue DH Duoc mau felodipin.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.000 ° - C
Li n (C ps) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2100 2200 2300 2400 2500 2-Theta - Scale 10 20 30 40 (f) (e) (d) (c) (b) (a)
Chú thích:
(a): Felodipin nguyên liệu.
(b): Hỗn hợp chất mang PEG 4000: PVP K30: PLX = 2:4:3 (c): Hỗn hợp vật lý FDP: PEG 4000: PVP K30: PLX = 1:2:4:3 (d): Hệ phân tán rắn ban đầu
(e): Hệ phân tán rắn bảo quản ở điều kiện thực sau 3 tháng. (f): Hệ phân tán rắn bảo quản ở điều kiện lão hóa sau 3 tháng.
Nhận xét: Ở mẫu HPTR bảo quản ở điều kiện thực sau 3 tháng, xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin. Như vậy một phần nhỏ dược chất có dấu hiệu kết tinh trở lại có thể do thay đổi liên kết giữa FDP và chất mang trong HPTR. Tuy nhiên so với đỉnh nhiễu xạ của felodipin nguyên liệu và felodipin trong HHVL, đỉnh nhiễu xạ của felodipin trong mẫu rất nhỏ và gần như không đáng kể.
Với mẫu HPTR bảo quản ở điều kiện lão hóa sau 3 tháng, đỉnh nhiễu xạ của felodipin thậm chí thấp hơn so với HPTR ban đầu. Điều này có thể được giải thích là do tại điều kiện nhiệt độ 40oC, các phân tử dược chất trở lên linh động hơn, chúng được phân tán hoàn toàn vào chất mang và tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình.
Nhận xét chung về độ ổn định của HPTR: Như vậy, sau 3 tháng bảo quản, các mẫu HPTR vẫn đạt yêu cầu về hình thức, hàm lượng, độ tan và độ hòa tan đã xây dựng ở mục 3.3. Những chỉ tiêu chất lượng này không thay đổi hoặc thay đổi không đáng kể so với HPTR ban đầu. Về trạng thái kết tinh của dược chất, mẫu HPTR bảo quản ở điều kiện lão hóa không có hiện tượng tái kết tinh thậm chí có vẻ tốt hơn so với HPTR ban đầu. Mẫu bảo quản ở điều kiện thực có dấu hiệu của hiện tượng tái kết tinh dược chất tuy nhiên đỉnh nhiễu xạ của felodipin trong mẫu nhỏ hơn nhiều so với HHVL.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Kết luận:
Sau thời gian nghiên cứu, chúng tôi đã đạt được các mục tiêu đề ra:
1. Đã tiến khảo sát ảnh hưởng của chất mang (PVP K30, PLX, PEG) tới độ hòa tan của FDP trong HPTR bào chế theo phương pháp dung môi và phương pháp nóng chảy
* HPTR bào chế theo phương pháp dung môi với chất mang là PVP K30 và PLX: độ hòa tan đều có xu hướng tăng lên cùng với sự tăng của tỉ lệ PVP K30.
* HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy với chất mang là PEG 4000 (6000) và PLX: Ở cả hai loại PEG, khi tăng tỉ lệ PLX, độ hòa tan của FDP trong HPTR tăng lên.
* HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy với chất mang là PEG 4000 (6000), PVP K30 và PLX: Ở cả hai loại PEG, khi tăng tỉ lệ PLX, độ hòa tan của HPTR có khuynh hướng tăng. Nhóm có tỉ lệ PEG thấp có độ hòa tan tốt hơn nhóm có tỉ lệ PEG cao. HPTR có độ hòa tan tốt nhất là hệ có tỉ lệ FDP:PEG 4000: PVP K30:PLX = 1:2:4:3. %FDP giải phóng ở 30 phút đầu tiên là 82,09% và giờ thứ 5 đạt 103,83%.
2. Lựa chọn được HPTR có độ hòa tan tốt nhất và thuận lợi nhất trong quá trình
bào chế ở quy mô phòng thí nghiệm.
- Xây dựng công thức HPTR với FDP:PEG 4000: PVP K30 = 1:2:4:3 có độ hòa tan tốt ( tỉ lệ FDP giải phóng sau 30 phút đầu đạt 82,09%, sau 5 giờ đạt 103,8%) và độ tan tăng gấp 2,35 lần so với felodipin nguyên liệu.
- Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng của HPTR đã bào chế.
3. Đã bước đầu đánh giá độ ổn định của HPTR bào chế được
- Các mẫu HPTR sau khi bảo quản 3 tháng chưa có sự thay đổi đáng kể về hình thức, định tính, định lượng, độ tan và độ hòa tan. Các chỉ tiêu trên vẫn đạt tiêu chuẩn đã đề ra.
- Dược chất trong HPTR sau khi bảo quản 3 tháng trong điều kiện lão hóa vẫn tồn tại ở dạng vô định hình. Trong HPTR bảo quản ở điều kiện thực xuất hiện đỉnh
nhiễu xạ của felodipin tuy nhiên đỉnh rất nhỏ, gần như không đáng kể so với đỉnh nhiễu xạ của felodipin nguyên liệu.
Đề xuất:
- Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của HPTR bào chế được.
- Tiến hành nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của HPTR và biện pháp khắc phục.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt:
1. Bộ môn Bào Chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản Y học, tr.210-238.
2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr.49.
3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr.523 – 525. 4. Bộ Y tế (2007), Hóa dược, tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr.193-194.
5. Bộ Y tế (2011), Kiểm nghiệm dược phẩm, Nhà xuất bản Y học, tr.84- 110,171-186.
6. Chu Thị Quỳnh Anh (2013), Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa tan của felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
7. Mẫn Văn Hưng (2013), Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứ felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
8. Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemisinin và ứng dụng một số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
9. Nguyễn Thị Huyền (2013), Xây dựng phương pháp định lượng felodipin trong viên nén giải phóng kéo dài bằng HPLC, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
10.VidalViệt Nam 2012-2013, UBM Media, tr.292,307,632,634.
Tiếng Anh:
11.Barmpalexis P. (2013), Development of PVP/PEG mixtures as appropriate carriers for the preparation of drug solid dispersions by melt mixing technique and optimization of dissolution using artificial neural networks, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, pp.1-13.
12.Bhole PG. (2009), Enhancement of water solubility of felodipine by preparing solid dispersion using poly-ethylene glycol 6000 and poly-vinyl alcohol, Asian Journal of Pharmaceutics, pp.240-244.
13.Bristish pharmacopoeia (2010), “Felodipine”, 2, pp.863-865.
14.Chaudhary A. (2012), “Enhancement of solubilization and bioavailability of poorly soluble drugs by physical and chemical modifications: a recent review”, Journal of Advanced Pharmacy Education & Research, 2 (1), pp.32- 67.
15.Das S. et al (2012), “Solid dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs”, International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology , 1 , pp.38-46.
16.Dasgupta A. et al (2012), “Solubility enhancement of felodipine through solid dispersion”, International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology, 1 , pp.51-52.
17.Guleria R. (2012), “PEG based solid dispersions of gliclazide: a comparative study”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4 , pp.507-512.
18.Karavase E. (2006), “Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism of felodipine from nanodispersions with polyvinylpyrolidone”,
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 63, pp.103–114.
19.Karavas E. (2007), “Investigation of the release mechanism of a sparingly
water-soluble drug from solid dispersions in hydrophilic carriers based on physical state of drug, particle size distribution and drug–polymer interactions”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 66, pp.334–347.
20.Kim J. et al (2006), “Prepation of a solid dispersion of felodipine using a solvent wetting method”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 64, pp.200 -205.
21.Konno H. et al (2008), “Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70, pp.493–499.
22.Kushwahaet A. et al (2011), “Solid dispersion - A promising novel approach for improving the solubility of poorly solube drugs”, International journal of pharmaceutical science and research, 2 (8), pp.2021-2030.
23.Patil R. et al (2011), “Solid dispersion: strategy to enhance solubility”,
International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 8 (2), pp.66-73.
24.Raymon C Rowe (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, 6th edition,
Pharmaceutical Press, pp.506-509, pp.517-522, pp.581-585.
25.Sharma A. et al (2011), “Solid dispersion: A promise technique to enhance solubility of poorly water soluble drug”, International Journal of drug delivery, 3, pp.149-170.
26.Sofia A. (2012), Optimizing the ability of PVP/PEG mixtures to be used as appropriate carriers for the preparation of drug solid dispersions by melt mixing technique using artificial neural networks: I, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 82, pp.175-186.
27.Suknuntha K. et al (2012), “Properties of felodipine-polyvinylpyrolidone solid dispersion films and the impact of solvents”, ScienceAsia, 38, pp.188– 195.
28.Sweetman S.C (2009), Martindale, 35th, Pharmaceutical Press, pp.1153-1154. 29.Tiwari R. et al (2009), “Solid dispersions: an overview to modify bioavailability of poorly water soluble drugs”, International Journal of PharmTech Research, 1 (4), pp 1338-13.
30.USP32-NF27 (2009), “Felodipin”, “Felodipin Extended-release tablets”, pp.2346-2350.
DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml trong môi trường đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS.
Phụ lục 2: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1%.
Phụ lục 3: Phổ nhiễu xạ tia X của felodipin nguyên liệu, hỗn hợp chất mang, hỗn hợp vật lý, hệ phân tán rắn ban đầu và sau khi bảo quản của công thức FDP:PEG 4000:PVP K30:PLX = 1:2:4:3.
Phụ lục 4: Kết quả xác định hàm ẩm và định lượng của HPTR.
Phụ lục 5: Quy trình bào chế hệ phân tán rắn của felodipin đã chọn.
Phụ lục 6: Sắc kí đồ các mẫu dung dịch felodipin 10 μg/ml, mẫu trắng acetonitril : H2O = 80:20, mẫu định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn ban đầu và sau khi bảo quản.
PHỤ LỤC 1
Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml trong môi trường đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS.
Hình phụ lục 1. Phổ UV và bước sóng hấp thụ cực đại của dung dịch felodipin 10 µg/ml trong môi trường đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS
PHỤ LỤC 2
Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1%
Hình phụ lục 2. Phổ UV và bước sóng hấp thụ cực đại của dung dịch felodipin 20 µg/ml trong dung dịch Poloxamer 1%.
PHỤ LỤC 3: Phổ nhiễu xạ tia X của felodipin nguyên liệu, hỗn hợp chất mang, hỗn hợp vật lý, hệ phân tán rắn ban đầu và sau khi bảo quản của công thức
FDP:PEG 4000:PVP K30:PLX = 1:2:4:3.
Hình phụ lục 3. Phổ nhiễu xạ tia X của felodipin
Hình phụ lục 4. Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp chất mang
PEG 4000: PVP K30: PLX = 2:4:3
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample felodipin
File: Hue DH Duoc mau felodipin.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.000 ° - C
Li n (C ps) 0 100 200 300 400 500 600 700 2-Theta - Scale 10 20 30 40
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample hon hop chat mang
File: Hue DH Duoc mau hon hop chat mang.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 11 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta:
Li n (C ps) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 2-Theta - Scale 10 20 30 40
Hình phụ lục 5. Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp vật lý FDP: PEG 4000: PVP K30: PLX = 1:2:4:3
Hình phụ lục 6. Phổ nhiễu xạ tia X của HPTR ban đầu
