Hải quân Pháp tấn công Đà Nẵng năm 1858
Năm 1857, Hoàng đế Pháp Napoléon III đã thành lập Ủy hội Nghiên cứu vấn đề Nam Kỳ (Commission de la
Cochinchine) gồm nhiều nhân vật thông thạo vùng Viễn Đông và Ủy hội này đã bày tỏ ý kiến nước Pháp
phải chiếm cứ ba thương cảng Sài Gòn, Đà Nẵng, Kẻ Chợ để có lợi cho Pháp trên cả 3 phương diện tinh thần, chính trị và thương mại. Hoàng đế Napoléon III đã tán thành ý kiến của Ủy hội.
Đầu năm 1858, Đô đốc Charles Rigault de Genouilly tiến quân để đánh chiếm Đà Nẵng để buộc triều Nguyễn phải chấp nhận cho các nhà truyền đạo Pháp độc quyền giảng đạo tại Việt Nam. Người Pháp tin là mục tiêu sẽ đạt được khi Đà Nẵng thất thủ, sau đó thì tùy vị Đô đốc toàn quyền quyết định các quan hệ với nhà Nguyễn. Chính sách của Pháp lúc này chỉ dừng lại ở việc chiếm 1 căn cứ dành cho việc thương lượng. Dù cho các giáo sĩ khẳng định là người Pháp sẽ được giáo dân nổi dậy ủng hộ nhưng trên thực tế họ chỉ nhận được sự lạnh lùng. Đô đốc Rigault de Genouilly thấy triều đình không muốn thương nghị mà lại chuẩn bị kháng cự, quân Pháp lại nhiễm dịch tả cũng như sốt rét rất nhiều nên ông quyết định gởi báo cáo về Paris và thay đổi mục tiêu xuống phía Nam. Ngày 18-2-1859, Đô đốc Rigault de Genouilly chiếm được Sài Gòn.[102]
Bài chi tiết: Trận Đại đồn Kỳ Hòa
Năm 1860, xung đột với nhà Thanh khiến 2 chính phủ Anh và Pháp phải quyết định cử lực lượng viễn chinh sang Trung Hoa, kể cả nhóm quân Pháp tại Nam Kỳ, chỉ còn 1 số rất ít quân Pháp và Tây Ban Nha ở lại chống cự các cuộc tấn công của Nguyễn Tri Phương.
Bộ trưởng Hải quân Pháp Prosper de Chasseloup-Laubat
Chính phủ Pháp khi đó muốn rút quân khỏi Nam Kỳ nhưng Đô đốc Rigault de Genouilly để quyền chỉ huy lại cho tướng François Page và trở về Paris, cố gắng biện hộ cho sự chiếm đóng tại Gia Định. Bộ trưởng Hải quân Pháp là ông Chasseloup-Laubat cũng tán thành ý kiến của Rigault de Genouilly. Do đó mà sau khi Hòa ước Bắc Kinh với Trung Hoa được ký, đô đốc Léonard Charner (mới thay François Page) đem 1 hạm đội gồm 70 chiến hạm và 3.500 người tới Nam Việt Nam.[102]
Tháng 2 năm 1861, quân Pháp chiếm Đại đồn Kỳ Hòa, Mỹ Tho thất thủ trong tháng 4. Trong suốt năm 1861, Đô đốc Charner tiếp tục mở rộng việc chiếm đóng quanh Gia Định và Mỹ Tho cũng như bắt đầu xây dựng bộ máy hành chính để quản lý khu vực chiếm đóng.
Khi Đại đồn thất thủ, triều đình lập tức cho ông Nguyễn Bá Nghi làm Khâm sai Đại thần thay Nguyễn Tri Phương. Bá Nghi thấy thế không chống đỡ nổi với quân Pháp nên gởi tấu về xin giảng hòa. Trong lúc này, Thiếu tướng Louis-Adolphe Bonard thay thế Charner vẫn tiếp tục cho quân Pháp chiếm thêm Biên Hòa và Bà Rịa tháng 12/1861, Vĩnh Long tháng 3 năm 1862. Triều đình phải cử Phan Thanh Giản và Lâm Duy Hiệp tới giảng hòa và miễn cưỡng chịu ký hiệp ước nhường 3 tỉnh miền Đông với đảo Côn Lôn cho quân Pháp và phải bồi thường chiến phí 4.000.000 đồng bạc (tương đương 20.000.000 franc) trong 10 năm cùng việc mở cửa thông thương ở Đà Nẵng, Ba Lạt và Quảng Yên.[103]
Chân dung vua Tự Đức, vị vua thứ tư của triều Nguyễn
Đất Gia Định là vùng khai nghiệp và cũng là nơi cung cấp lương thực của triều Nguyễn nên vua Tự Đức vẫn cố gắng điều đình chuộc lại. Ông bèn sai Phan Thanh Giản làm Chánh sứ cùng các ông Phạm Phú Thứ và Ngụy Khắc Đản sang Pháp thương nghị.
Tại Pháp lúc này, ngoại trừ những người có quan hệ với Hội Ngoại quốc truyền giáo và các công ty làm ăn ở Á Đông, không mấy ai quan tâm tới xứ Nam Kỳ, kể cả Hoàng đế Napoléon III. Tuy nhiên, do sự nỗ lực vận
động của Bộ trưởng Hải quân Pháp là ông Chasseloup-Laubat mà sau đó, Thiếu tướng De la Grandière trở thành Thống soái Pháp tại Nam Kỳ và ông này cự tuyệt mọi lời đề nghị chuộc đất của nhà Nguyễn.
Khi người Pháp chiếm được đất Gia Định, sự kháng cự được tổ chức mau chóng bởi các quan lại trung thành với triều đình với các lãnh tụ như Trương Công Định, Nguyễn Hữu Huân, Phan Văn Đạt...đã khiến người Pháp gặp phải nhiều sự khó khăn. Cuối năm 1861, Nguyễn Trung Trực trong trận Nhật Tảo đã đốt cháy chiến hạm Espérance, các đồn nhỏ cũng bị tấn công. Trong 3 năm rưới, quân Pháp thiệt hại tới 2.000 người.
Tuy nhiên, lúc này phía Pháp lại được triều đình Huế chấp nhận thương thuyết do kinh thành đang thiếu lương thực trầm trọng bởi thóc gạo ở Nam Kỳ bị phong tỏa và cuộc nổi dậy của Lê Duy Phụng nổ ra khắp các tỉnh Đông Bắc Kỳ. Do đó mà Hòa ước Nhâm Tuất được ký ngày 5 tháng 6/1862 tại Sài Gòn và vì nhiều lý do mà Hòa ước này đã bị phản đối quyết liệt ở cả Pháp lẫn Việt Nam[104]
Hình chụp Đại thần Phan Thanh Giản năm 1863 tại Paris
Vua Tự Đức hy vọng bằng thiện chí của mình sẽ có thể đi tới sửa đổi các điều khoản của Hòa ước và chỉ 5 tháng sau đó, triều đình bắt đầu yêu cầu sửa đổi nhưng sau khi các cuộc nổi dậy ở Nam Kỳ do họ ngầm tổ chức bị Pháp dập tắt cũng như quân nổi loạn của Lê Duy Phụng hoành hành dữ dội trên đất Bắc thì các yêu cầu này đành phải bỏ. Dù ông Phan Thanh Giản ra sức giao hảo thân thiện với phía Pháp nhưng Thiếu tướng De la Grandière viện cớ các tỉnh miền Tây có liên hệ với các tổ chức chống Pháp ở miền Đông nên tháng 7/1867 quân Pháp vẫn tập kết ở Mỹ Tho định tấn công 3 tỉnh Vĩnh Long, An Giang và Hà Tiên. Biết không chống nổi, Phan Thanh Giản khuyên các quan ở 3 tỉnh nên đầu hàng còn ông viết sớ về triều tạ tội, di chúc cho con cháu quyết không được nhận quan chức gì của Pháp ở Nam Kỳ rồi nhịn ăn mà từ trần ngày 5 tháng 7/1867. Không cần có Hiệp ước mới, Lục tỉnh Nam Kỳ đã biến thành thuộc địa của nước Pháp.[105]