Tổng hợp các hợp chất dị vòng quinazolinones từ phản ứng mở vòng indole của iodine phân tử

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Nguyễn Bá Dũng TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG QUINAZOLINONES TỪ PHẢN ỨNG MỞ VÒNG INDOLE CỦA IODINE PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ: HĨA HỌC Chun ngành: Hóa hữu TP.HCM – Năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Nguyễn Bá Dũng TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG QUINAZOLINONES TỪ PHẢN ỨNG MỞ VÒNG INDOLE CỦA IODINE PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ : HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 8440114 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : Hướng dẫn 1: PGS TS Trương Vũ Thanh TP.HCM - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi hướng dẫn hỗ trợ từ Thầy PGS.TS Trương Vũ Thanh Các nội dung nghiên cứu số liệu kết đề tài trung thực chưa người khác công bố cơng trình trước Những số liệu bảng biểu, đồ thị phục vụ cho việc phân tích, nhận xét, đánh giá tác giả tiến hành thực nghiệm ghi nhận Nếu phát có gian lận hay khơng trung thực nào, tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước Hội đồng Tp Hồ Chí Minh, ngày 30 tháng 12 năm 2021 Học viên thực Nguyễn Bá Dũng LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS TS Trương Vũ Thanh, người thầy vô tận tâm nhiệt huyết định hướng tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng Tôi xin ơn ban lãnh đạo, phòng đào tạo Học Viện Khoa học Công nghệ ban lãnh đạo Viện Khoa học Vật Liệu Ứng Dụng – Viện Hàn Lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam, anh chị em bạn chia niềm vui, buồn, lo lắng công việc học tập Tôi xin cảm ơn thầy, cô, anh chị em đồng nghiệp, người cổ vũ giúp đỡ công việc động viên tinh thần để vượt qua khó khăn vất vả suốt thời gian học tập Đặc biệt, lời cảm ơn sâu sắc xin gửi đến gia đình, anh, chị, em, vợ hai Mọi người không nguồn động lực mà chỗ dựa tinh thần, nguồn tiếp sức mạnh lớn giúp tơi vượt qua khó khăn để hoàn thành luận văn Xin trân trọng cảm ơn! Tp HCM, tháng 12 năm 2021 Nguyễn Bá Dũng Danh mục ký hiệu chữ viết tắt STT Ký hiệu Tên viết tắt NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân GC Sắc ký khí GC-MS sắc ký khí - khối phổ TLC Sắc ký mỏng ppm phần triệu J số ghép Hz Hertz DMSO Dimethyl sulfoxide EA Ethyl Acetate 10 NMO N-methylmorpholine N-oxide 11 TBHP tert-Butyl hydroperoxide Danh mục bảng, biểu Trang Bảng 2.1 Danh sách hóa chất sử dụng 10 Bảng 2.2 Tỷ lệ theo thể tích hỗn hợp dung môi chuẩn bị cho hiệu chỉnh đường chuẩn 15 Bảng 3.1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng 33 Danh mục hình vẽ, đồ thị, sơ đồ Trang Hình 1.1 Cấu trúc quinazolinone Hình 1.2 Cấu trúc quinazolinone vài thuốc thương mại hóa Hình 1.3 (A) Định hướng chung để tổng hợp liên kết amit (B) Định hướng nghiên cứu: tổng hợp liên kết amit có quinazolin-4(3H)-one sử dụng iodine làm xúc tác Hình 2.1 Qui trình tổng hơp quinazolinone từ nguồn amin and amoni 13 Hình 2.2 Qui trình tổng hơp quinazolinones từ nguồn anilin 14 Hình 2.3 Hiệu chỉnh đường chuẩn quinazolin-4(3H)-one 15 Hình 2.4 Hiệu chỉnh đường chuẩn 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 16 Hình 3.1 Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni 18 Hình 3.2 Ảnh hưởng loại muối cung cấp N 19 Hình 3.3 Ảnh hưởng thời gian thực phản ứng 20 Hình 3.4 Ảnh hưởng xúc tác 21 Hình 3.5 Ảnh hưởng bazơ 22 Hình 3.6 Ảnh hưởng loại dung môi sử dụng 23 Hình 3.7 Ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng 24 Hình 3.8 Ảnh hưởng đương lượng muối amoni 25 Hình 3.9 Ảnh hưởng đương lượng Iodine 26 Hình 3.10 Ảnh hưởng lượng bazơ 27 Hình 3.11 Ảnh hưởng thể tích dung mơi 28 Hình 3.12 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ NH4HCO3 29 Hình 3.13 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ benzamidine 29 Hình 3.14 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ amin 31 Hình 3.15 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ anilin 32 Hình 3.16 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ anilin 34 Sơ đồ 3.1 Sự iodine hóa vị trí C-3 2-phenylindole 34 Sơ đồ 3.2 Xác định trung gian chuyển hóa hình thành quinazolin-4(3H)-one 35 Sơ đồ 3.3 Vai trò oxi phản ứng phản ứng bắt gốc tự 36 Sơ đồ 3.4 Cơ chế đề nghị phản ứng 37 MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN Danh mục ký hiệu chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị, sơ đồ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu nguyên tố iodine 1.2 Giới thiệu quinazolinone 1.3 Định hướng nghiên cứu CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 10 2.1 Nguyên vật liệu dụng cụ: 10 2.2 Qui trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one 12 2.3 Hiệu chỉnh đường chuẩn xác định hiệu xuất GC 15 2.3.1 Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 2-phenylquinazolin-4(3H)-one: 15 2.3.2 Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 16 2.4 Cô lập sản phẩm 17 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18 3.1 Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni, benzamidine and amin: 18 3.1.1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: 18 3.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one sử dụng NH4HCO3 làm tác chất 28 3.1.3 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng banzamidine làm tác chất 29 3.1.4 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng amin làm tác chất 29 3.1.5 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng anilin làm tác chất 32 3.1.5.1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: 32 3.1.5.2 Tổng hợp dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one từ anilin 33 3.2 Cơ chế phản ứng 34 3.2.1 Thí nghiệm kiểm chứng 34 3.2.2 Đề xuất chế phản ứng: 36 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 PHỤ LỤC TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu nguyên tố iodine Năm 1811, Barnard Courtois phát chất khí màu tím, mùi khó chịu, hình thành q trình sản xuất diêm từ tro rong biển Chất khí kết tinh tạo tinh thể ánh kim hình vảy, màu sẫm Năm 1814, kết nghiên cứu Joseph Louis Gay-Lussac, làm sáng tỏ chất nguyên tố hóa học tương tự chlorine Iodine đặt tên theo "iodes", có nghĩa màu tím tím tiếng Hy Lạp1 Trong tự nhiên, iodine thường tồn dạng hợp chất Iodine có vai trị quan trọng cơng nghiệp, hố dược sinh học ứng dụng Ngày nguyên tố iodine sử dụng rộng rãi phản ứng tổng hợp hữu tính an tồn, thân thiện với môi trường hiệu cao Với ưu điểm dễ tan nhiều dung môi hữu như: ethanol, acetone, acetonitrile, chloroform,…Trong phản ứng có sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp như: AlCl3, ZnCl2, RuCl3, TiCl4, thường phải tiến hành điều kiện khó khăn để đạt hiệu suất cao chúng nhạy với độ ẩm Ngoài ra, thời gian diễn phản ứng dài, không thân thiện với môi trường, số trường hợp phải sử dụng muối kim loại đắt tiền Hiện nay, ngành công nghiệp tổng hợp hữu đại nghiên cứu theo hướng hiệu cao tiết kiệm chi phí thời gian, việc sử dụng iodine phương án tốt để khắc phục nhược điểm Vai trò iodine tổng hợp hợp chất dị vòng khác giúp nhà nghiên cứu dễ dàng thực chuyển hóa để tạo sản phẩm mong muốn với độ chọn lọc cao2-4 1.2 Giới thiệu quinazolinone Quinazolinone dẫn xuất thu hút ý đáng kể nhà khoa học nghành cơng nghiệp dược phẩm5 Tùy thuộc vào vị trí nhóm keto oxo vịng, quinazolinone chia thành ba cấu trúc (Hình 1.1)6 Trong đó, 4(3H)-quinazolinone phổ biến nhất, tồn dạng chất trung gian sản phẩm tự nhiên Hình 1.1 Cấu trúc quinazolinone Hơn 200 alkaloids có khung quinazolinone có hoạt tính sinh học phân lập từ nhiều nguồn tự nhiên vi sinh vật, thực vật động vật7 Với cấu trúc khác chúng mang lại nhiều hoạt tính dược tính khác nhau, chống sốt rét8, kháng khuẩn9, chống viêm10, chống co giật11, kháng nấm12, hạ huyết áp13, chống tiểu đường14, hoạt tính chống ung thư15 Bên cạnh đó, quinazolinone chất ức chế phosphoryl hóa tế bào16, phối tử cho thụ thể benzodiazepine GABA hệ thần kinh trung ương17 số hoạt động tác nhân liên kết DNA18 Với đặc tính ưu việt này, hợp chất quinazolinone dẫn xuất chúng tiếp tục thúc đẩy nghiên cứu thuốc Hình 1.2 Cấu trúc quinazolinone vài thuốc thương mại hóa Trong ngành cơng nghiệp dược phẩm, nhiều loại thuốc có khung quinazolinone phát triển thương mại hóa Ví dụ, TomudexTM loại thuốc chữa ung thư chúng ngăn chặn phát triển, phá hủy tế bào ung thư19 Raltitrexed sử dụng để điều trị ung thư đại trực tràng20 Diproqualone afloqualone tương tự methaqualone có đặc tính an thần, giảm lo âu, kháng histamin giảm đau (Hình 1.2) 1.3 Định hướng nghiên cứu Liên kết amit, liên kết có chứa hợp chất quinazolin-4(3H)one, đóng vai trò quan trọng tất dạng sống phát trình sinh hóa khác tự nhiên21-24 Một chiến lược phổ biến để tổng hợp liên kết amit oxi hóa nguồn hiđrocacbon, dầu mỏ sử dụng oxi phân tử25, theo sau q trình nitơ hóa cắt đứt liên kết C-C để tạo liên kết amit thông qua phản ứng Schmidt26 chuyển vị Beckmann27 (Hình 1.3 A) Trong phản ứng Schmidt, việc sử dụng NH3 gặp số nhược điểm độc hại, chất bay dễ cháy nổ, hay bị giới hạn tác nhân cung cấp nitơ CH3NO2 NH2OH dùng phản ứng chuyển vị Beckmann định hướng tổng hợp liên kết amit bậc hai Bên cạnh đó, liên kết amit tổng hợp trực tiếp cách sử dụng xúc tác Fe28, Cu29 hay ánh sáng30 Tuy nhiên, lĩnh vực mức độ hạn chế, hoạt hóa liên kết C-H oxi phân tử pha khí điều kiện khơng sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp Để giải vấn đề nêu trên, thiết kế mô phản ứng dựa q trình cắt đứt chọn lọc liên tiếp có thứ tự liên kết C-H C-C dùng kim loại chuyển tiếp, sử dụng phân tử iodine làm xúc tác Trái ngược với kim loại nặng, iodine nguyên tố thân thiện với môi trường tương đối rẻ tiền Mặt khác, iodine tạo dẫn xuất vô hữu trạng thái oxi hóa khác (-1, 0, +1, +3, +5, +7), đặc điểm cấu trúc kiểu phản ứng hợp chất iodine nhiều mặt tương tự dẫn xuất kim loại chuyển tiếp nặng Hợp chất iodine tìm thấy số ứng dụng công nghiệp 3-Phenylethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 66 3-(2-Methoxiphenylethyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 67 3-(2-Methylphenylethyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 68 3-(3-Phenyl-1-propyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 69 3-(3-Methylphenylethyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 70 3-Butyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 71 3-(2-Hydroxiethyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 72 3-(3-Trifluoromethylbenzyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 73 3-(3-Methoxibenzyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 74 3-(2-Methoxibenzyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 75 2,3-Diphenylquinazolin-4(3H)-one 76 3-(4-Bromophenyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one 77 3-(4-Chlorobenzyl)- 2-methylquinazolin-4(3H)-one 78 2-Methyl-3-(3-methoxibenzyl)quinazolin-4(3H)-one 79 2-Methyl-3-(4-methoxibenzyl)quinazolin-4(3H)-one 80 ... KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Nguyễn Bá Dũng TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG QUINAZOLINONES TỪ PHẢN ỨNG MỞ VÒNG INDOLE CỦA IODINE PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ : HĨA HỌC Chun ngành: Hóa hữu Mã... dạng tác chất Phản ứng không tạo sản phẩm cách hiệu với hiệu suất cao, mà phản ứng tổng hợp hợp chất quinazolinone từ anilin Các nghiên cứu sâu nhằm nâng cao hiểu biết chuyên sâu chế phản ứng chi... kiện phản ứng mở rộng tổng hợp dẫn xuất trình bày Hình 3.15 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ anilin 3.1.5.1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Trong trình tìm kiếm nguồn cung cấp N cho phản ứng,